黄体酮 | 57-83-0

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 雌激素及孕激素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 黄体酮
• 中文别名: 孕酮；助孕素；孕烯二酮；黄体甾酮；黄体素；孕甾-4-烯-3,20-二酮；助孕激素；助孕酮
• 英文名称: Progesterone
• 英文别名: pregn-4-ene-3,20-dione；luteolin；(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17- dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one；[3H]-progesterone；(8S,9S,10R,13S,14S,17S)-17-acetyl-10,13-dimethyl-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one
• CAS: 57-83-0
• 化学式: C₂₁H₃₀O₂
• 分子量: 314.468
• InChiKey: RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N

物化性质

• 熔点：
  128-132 °C (lit.)
• 比旋光度：
  186 º (c=1, ethanol)
• 沸点：
  394.13°C (rough estimate)
• 密度：
  d23 1.166; d20 1.171
• 闪点：
  2℃
• 溶解度：
  H2O: 25 mg/mL, 可能澄清至轻微混浊
• LogP：
  3.870
• 物理描述：
  Progesterone is a white powder. Melting point 121°C. Stable in air. Insoluble in water. A female sex hormone. Low toxicity.
• 颜色/状态：
  Prisms
• 气味：
  Odorless
• 蒸汽压力：
  3.59X10-4 mm Hg at 25 °C (est)
• 水溶性：
  -4.43
• 稳定性/保质期：

  Progesterone is stable when exposed to air. The drug should be stored in tight, light-resistant containers.

• 旋光度：
  Specific optical rotation: +172 to +182 deg at 20 °C/D (c = 2 in dioxane)
• 分解：
  When heated to decomposition, it emits acrid smoke and irritating fumes.
• 碰撞截面：
  181.2 Ų [M+H]+ [CCS Type: DT, Method: single field calibrated with Agilent tune mix (Agilent)]
• 保留指数：
  2793;2793

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.9
• 重原子数：
  23
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.81
• 拓扑面积：
  34.1
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

ADMET

代谢

孕酮主要由肝脏代谢。口服给药后，血浆中的主要代谢物是20α-羟基-Δ4-孕烯醇酮和5α-二氢孕酮。一些孕酮代谢物在胆汁中排出，这些代谢物可能在肠道中被脱结合并随后通过还原、脱羟基化和对映异构化进行代谢。血浆和尿液中的主要代谢物与黄体分泌生理性孕酮时的代谢物相似。

Progesterone is mainly metabolized by the liver. After oral administration, the major plasma metabolites found are 20 a hydroxy-Δ4 a-prenolone and 5 a-dihydroprogesterone. Some progesterone metabolites are found excreted in the bile and these metabolites may be deconjugated and subsequently metabolized in the gut by reduction, dehydroxylation, and epimerization. The major plasma and urinary metabolites are comparable to those found during the physiological progesterone secretion of the corpus luteum.

来源:DrugBank

代谢

黄体酮通过胆汁和肾脏两种途径排出。在注射标记的黄体酮后，50-60%的黄体酮代谢物通过肾脏排出；大约10%通过胆汁和粪便排出，这是第二种主要的排泄途径。

Progesterone undergoes both biliary and renal elimination. Following an injection of labeled progesterone, 50-60% of the excretion of progesterone metabolites occurs via the kidney; approximately 10% occurs via the bile and feces, the second major excretory pathway.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

孕酮主要在肝脏代谢，大部分转化为孕二醇和孕醇酮。孕二醇和孕醇酮在肝脏与葡萄糖醛酸和硫酸代谢物结合。孕酮代谢物通过胆汁排出时可能被去结合，并可能在肠道中通过还原、脱羟基和异构化进一步代谢。

Progesterone is metabolized primarily by the liver largely to pregnanediols and pregnanolones. Pregnanediols and pregnanolones are conjugated in the liver to glucuronide and sulfate metabolites. Progesterone metabolites which are excreted in the bile may be deconjugated and may be further metabolized in the gut via reduction, dehydroxylation, and epimerization.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

口服黄体酮的主要尿液代谢物是5beta-孕烷-3alpha, 20alpha-二醇葡萄糖苷酸，它仅以结合形式存在于血浆中。血浆代谢物还包括5beta-孕烷-3alpha-醇-20-酮（5beta-孕烷醇酮）和5alpha-孕烷-3alpha-醇-20-酮（5beta-孕烷醇酮）。

The major urinary metabolite of oral progesterone is 5beta-pregnan-3alpha, 20alpha-diol glucuronide which is present in plasma in the conjugated form only. Plasma metabolites also include 5beta-pregnan-3alpha-ol-20-one (5beta-pregnanolone) and 5alpha-pregnan-3alpha-ol-20-one (5beta-pregnanolone).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

激素在肝脏中还原为孕烷二醇，并与葡萄糖醛酸结合，然后主要通过尿液排出。

The hormone is reduced to pregnanediol in the liver and conjugated with glucuronic acid, and then excreted mainly in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

孕酮具有黄体酮类药物的药理作用。孕酮与孕酮和雌激素受体结合。靶细胞包括女性生殖道、乳腺、下丘脑和垂体。一旦与受体结合，像孕酮这样的黄体酮类药物将减缓下丘脑释放促性腺激素释放激素（GnRH）的频率，并减弱排卵前LH（促黄体生成激素）的激增。在雌激素充足的妇女中，孕酮将增生的子宫内膜转变为分泌性子宫内膜。孕酮对蜕膜组织的发育至关重要，并且对于提高子宫内膜对胚胎植入的接受性是必需的。一旦胚胎植入，孕酮的作用是维持妊娠。孕酮还刺激乳腺泡组织的生长，并放松子宫平滑肌。它的雌激素活性和雄激素活性很小。

Progesterone shares the pharmacological actions of the progestins. Progesterone binds to the progesterone and estrogen receptors. Target cells include the female reproductive tract, the mammary gland, the hypothalamus, and the pituitary. Once bound to the receptor, progestins like Progesterone will slow the frequency of release of gonadotropin releasing hormone (GnRH) from the hypothalamus and blunt the pre-ovulatory LH (luteinizing hormone) surge. In women who have adequate endogenous estrogen, progesterone transforms a proliferative endometrium into a secretory one. Progesterone is essential for the development of decidual tissue and is necessary to increase endometrial receptivity for implantation of an embryo. Once an embryo has been implanted, progesterone acts to maintain the pregnancy. Progesterone also stimulates the growth of mammary alveolar tissue and relaxes uterine smooth muscle. It has little estrogenic and androgenic activity.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：孕酮

Compound:progesterone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：2

Severity Grade:2

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

**口服微粒胶囊** 口服微粒软胶囊形式的黄体酮后，血清浓度在最初的3小时内达到峰值。目前尚不清楚微粒黄体酮的绝对生物利用度。在绝经后妇女中，多次服用黄体酮胶囊后，血清黄体酮浓度呈剂量比例和线性增加，剂量范围为每天100毫克至300毫克。 **肌肉注射** 肌肉注射10毫克油剂黄体酮后，大约在注射后8小时达到最大血浆浓度，注射后大约24小时血浆浓度保持在基线以上。注射10、25和50毫克黄体酮后，最大血浆浓度（Cmax）的几何平均值分别为7、28和50纳克/毫升。通过肌肉注射途径给药的黄体酮避免了显著的首次通过肝代谢。因此，与口服给药相比，通过肌肉注射给药的黄体酮在内膜组织中的浓度更高。尽管如此，阴道给药可以达到内膜组织中黄体酮的最高浓度。 **关于口服避孕药片吸收的说明** 口服仅含黄体酮的避孕药片后，血清孕激素水平在大约2小时达到峰值，随后是快速分布和消除。药物给药后24小时，血清水平保持在基线附近，因此疗效取决于对给药时间的严格遵守。个体之间的血清黄体酮水平存在很大差异。仅含孕激素的给药会导致稳态血清孕激素水平较低，消除半衰期较短，与同时给药雌激素相比。

**Oral micronized capsules** Following oral administration of progesterone in the micronized soft-gelatin capsule formulation, peak serum concentration was achieved in the first 3 hours. The absolute bioavailability of micronized progesterone is unknown at this time. In postmenopausal women, serum progesterone concentration increased in a dose-proportional and linear fashion after multiple doses of progesterone capsules, ranging from 100 mg/day to 300 mg/day. **IM administration** After intramuscular (IM) administration of 10 mg of progesterone in oil, the maximum plasma concentrations were achieved in about 8 hours post-injection and plasma concentrations stayed above baseline for approximately 24 hours post-injection. Injections of 10, 25, and 50 mg lead to geometric mean values for maximum plasma concentration (CMAX) of 7, 28, and 50 ng/mL, respectively. Progesterone administered by the intramuscular (IM) route avoids significant first-pass hepatic metabolism. As a result, endometrial tissue concentrations of progesterone achieved with IM administration are higher when compared with oral administration. Despite this, the highest concentrations of progesterone in endometrial tissue are reached with vaginal administration. **Note on oral contraceptive tablet absorption** Serum progestin levels peak about 2 hours after oral administration of progesterone-only contraceptive tablets, followed by rapid distribution and elimination. By 24 hours after drug administration, serum levels remain near the baseline, making efficacy dependent upon strict adherence to the dosing schedule. Large variations in serum progesterone levels occur among individuals. Progestin-only administration leads to lower steady-state serum progestin levels and a shorter elimination half-life than concurrent administration with estrogens.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

孕酮代谢物主要通过肾脏排泄。在95%的患者中观察到以糖苷酸结合代谢物的形式通过尿液排出，主要是3α, 5β-孕烷二醇（孕二醇）。孕烷二醇和孕烷醇酮的葡萄糖苷酸和硫酸盐结合物通过尿液和胆汁排出。在胆汁中排出的孕酮代谢物可能经历肠肝循环，或者可以在粪便中找到排出的代谢物。

Progesterone metabolites are excreted mainly by the kidneys. Urinary elimination is observed for 95% of patients in the form of glycuroconjugated metabolites, primarily 3 a, 5 ß–pregnanediol (_pregnandiol_). The glucuronide and sulfate conjugates of pregnanediol and pregnanolone are excreted in the urine and bile. Progesterone metabolites, excreted in the bile, may undergo enterohepatic recycling or may be found excreted in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

当通过阴道给药时，孕酮能被子宫子宫内膜组织很好地吸收，并且只有一小部分会分布到全身循环中。在全身循环中的孕酮量似乎并不重要，特别是当植入、怀孕和活产结果在孕酮的肌肉注射和阴道给药方面相似时。

When administered vaginally, progesterone is well absorbed by uterine endometrial tissue, and a small percentage is distributed into the systemic circulation. The amount of progesterone in the systemic circulation appears to be of minimal importance, especially when implantation, pregnancy, and live birth outcomes appear similar for intramuscular and vaginal administration of progesterone.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

**表观清除率** 1367 ± 348（每日一次通过阴道插入给药50毫克黄体酮）。106 ± 15 L/h（每日一次肌内注射50毫克/毫升）。

**Apparent clearance** 1367 ± 348 (50mg of progesterone administered by vaginal insert once daily). 106 ± 15 L/h (50mg/mL IM injection once daily).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

PROMETRIUM胶囊是一种微粉化黄体酮的口服剂型，其化学成分与卵巢来源的黄体酮完全相同。通过微粉化，黄体酮的口服生物利用度得以提高。

PROMETRIUM Capsules are an oral dosage form of micronized progesterone which is chemically identical to progesterone of ovarian origin. The oral bioavailability of progesterone is increased through micronization.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36/37,S45
• 危险类别码：
  R40
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29372390
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  TW0175000
• 危险标志：
  GHS08
• 危险性描述：
  H351,H361
• 危险性防范说明：
  P280

制备方法与用途

孕酮简介

孕酮（Progesterone），又称黄体酮、孕甾酮等，是一种内源性类固醇和孕激素，由女性的卵巢分泌。这种化合物的化学名称为(孕甾-4-烯-3,20-二酮)，在体内主要作为孕激素发挥作用。

生理功能

1. 黄体酮有助于维持雌性动物的妊娠，并导致一系列生理变化，如抑制母畜发情。
2. 促进子宫粘膜层增厚、腺体弯曲度增加以及分泌机能提高。
3. 抑制子宫蠕动，使子宫颈收缩并分泌粘稠液体，为早期胚胎的运行、生长发育、附植及继续生长提供适宜环境条件。
4. 少量孕激素与雌激素协同作用，促进母畜发情；与催乳素协同作用，则可促进乳腺腺体发展。
5. 参与下丘脑和垂体前叶的反馈调节，使动物生殖激素分泌协调平衡。体内含量：卵泡期家畜孕酮水平低于1毫微克/毫升，牛在黄体期约4毫微克/毫升，妊娠期约18毫微克/毫升。

用途

黄体酮在体内对雌激素激发过的子宫内膜有显著形态学影响，是维持妊娠所必需的。它与雌激素一起促进子宫内膜发育增生，使之由增殖期转变为分泌期，为受精卵着床和胚胎发育创造条件；在行经期使子宫内膜全部脱落；在妊娠期抑制子宫运动及对催产素的敏感性，有安胎作用，并与雌激素一起促使乳腺进一步发展，为产乳做准备。大剂量下可通过反馈调节机制，抑制垂体前叶分泌黄体生成素，从而抑制排卵，起到避孕效果。

黄体酮可用于治疗习惯性流产、先兆流产、子宫功能性出血、血崩症、痛经、子宫内膜异位症、闭经、输尿管结石、前列腺增生症、睡眠呼吸暂停综合征和顽固性肝硬化腹水等疾病。

生物合成

在哺乳动物体内，黄体酮由孕烯醇酮合成而成；而孕烯醇酮则是从胆固醇转化而来。具体步骤如下：

1. 胆固醇经过两次氧化后生成20,22-二羟基胆固醇。
2. 该邻二醇化合物进一步氧化并断裂C-22侧链，产生孕烯醇酮，由cytochrome P450催化完成。
3. 孕烯醇酮转化为黄体酮需两个步骤：首先通过催化氢化和碱水解生成醋酸孕甾双烯醇酮；随后用异丙醇铝氧化得到最终产物。

化学性质

白色粉末状固体。

生产方法 方法一

醋酸孕甾双烯醇酮经催化氢化、碱水解及异丙醇铝氧化制得，收率可达80%。

方法二

由妊烯醇酮直接氧化得到。具体步骤包括：干燥甲苯加入反应锅内，溶解环已酮和妊烯醇酮；蒸去甲苯脱水至干后，迅速加入异丙醇铝，在115℃下氧化2小时；冷却后80℃左右在搅拌条件下加入5%稀硫酸；静置分层并分离水相，用石油醚洗涤干燥得到粗品。然后溶于乙醇，经活性炭脱色重结晶制得成品。

以上是关于孕酮的综合介绍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  黄体酮 在 CYP₁₇A₁ 、 CYP₂₁ 作用下， 生成 脱氧可的松
  参考文献：
  名称：

  类固醇上的P450BM3：瑞士军刀P450酶刚刚变得更好

  摘要：

  通过使用大气中的双氧作为氧化剂催化脂肪族CH键的区域和立体选择性氧化反应是非常理想的反应。Reetz及其同事最近报道了P450 BM3突变体的开发，该突变体氧化睾丸激素具有显着提高的周转活性，总立体选择性和> 95％的区域选择性。

  DOI：

  10.1002/cbic.201100606
• 作为产物：
  描述：

  20-methylpregna-4,20-dien-3-one 在 四氯化碳 、 臭氧 作用下， 生成 黄体酮
  参考文献：
  名称：

  ÜberSteroide。88. Mitteilung。阿博·德·奥克斯·比斯诺·霍伦索尔一世

  摘要：

  ES wird死Herstellung冯孕激素ausgehend冯δ 5 -3β氧基- bisnor-cholensäure -甲酯第三人以Reduktion DER Estergruppe EINES entsprechenden 3-酮- enoläthers麻省理工学院的LiAlH 4，Abspaltung冯瓦瑟UND Oxydation DER Methylengruppe beschrieben。

  DOI：

  10.1002/hlca.19490320549
• 作为试剂：
  描述：

  柠檬酸酐 、 叶黄素 在 4-二甲氨基吡啶 、 黄体酮 、 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.0h， 以2.37 g的产率得到lutein
  参考文献：
  名称：

  类胡萝卜素柠檬酸酯的合成及其应用

  摘要：

  类胡萝卜素柠檬酸酯的合成及其应用。一种合成二羟基类胡萝卜素二柠檬酸酯的方法，其特征在于以虾青素、黄体素、玉米黄质、辣椒红素或辣椒玉红素中的一种或多种二羟基类胡萝卜素和柠檬酸酐为原料，以二氯甲烷为溶剂、4‑二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂、三乙胺或吡啶为缚酸剂，0‑40℃且通氮避光的条件下，搅拌或超声波辅助进行酰化反应60‑300min，制备相应的二羟基类胡萝卜素二柠檬酸酯，包括：虾青素二柠檬酸酯、黄体素二柠檬酸酯、玉米黄质二柠檬酸酯、辣椒红素二柠檬酸酯或（和）辣椒玉红素二柠檬酸酯。所述二羟基类胡萝卜素二柠檬酸酯可作为食品添加剂和化妆品添加剂应用。

  公开号：

  CN113045466A

文献信息

• [EN] S-NITROSOMERCAPTO COMPOUNDS AND RELATED DERIVATIVES<br/>[FR] COMPOSÉS DE S-NITROSOMERCAPTO ET DÉRIVÉS APPARENTÉS
  申请人：GALLEON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009151744A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  The present invention is directed to mercapto-based and S- nitrosomercapto-based SNO compounds and their derivatives, and their use in treating a lack of normal breathing control, including the treatment of apnea and hypoventilation associated with sleep, obesity, certain medicines and other medical conditions.

  本发明涉及基于巯基和S-亚硝基巯基的SNO化合物及其衍生物，以及它们在治疗正常呼吸控制缺失方面的用途，包括治疗与睡眠、肥胖、某些药物和其他医疗状况相关的呼吸暂停和低通气。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• [EN] METHODS OF TREATMENT OF AMYLOIDOSIS USING ASPARTYL-PROTEASE INIHIBITORS<br/>[FR] PROCEDES DE TRAITEMENT D'AMYLOIDOSE UTILISANT DES INHIBITEURS DE PROTEASE ASPARTYLE
  申请人：ELAN PHARM INC

  公开号：WO2005070407A1

  公开（公告）日：2005-08-04

  The invention relates to acetyl 2-hydroxy-1,3-diaminospirocyclohexanes and derivatives thereof that are useful in treating diseases, disorders, and conditions associated with amyloidosis. Amyloidosis refers to a collection of diseases, disorders, and conditions associated with abnormal deposition of A-beta protein.

  这项发明涉及乙酰2-羟基-1,3-二氨基螺环己烷及其衍生物，可用于治疗与淀粉样变性相关的疾病、疾病和症状。淀粉样变性是指与A-beta蛋白异常沉积相关的一系列疾病、疾病和症状。
• Methods of treatment of amyloidosis using bi-aryl aspartyl protease inhibitors
  申请人：John Varghese

  公开号：US20060014737A1

  公开（公告）日：2006-01-19

  The invention relates to novel compounds and methods of treating diseases, disorders, and conditions associated with amyloidosis. Amyloidosis refers to a collection of diseases, disorders, and conditions associated with abnormal deposition of A-beta protein.

  这项发明涉及新型化合物和治疗与淀粉样变性相关的疾病、紊乱和症状的方法。淀粉样变性指与A-beta蛋白异常沉积相关的一系列疾病、紊乱和症状。
• CYTOTOXIC PEPTIDES AND ANTIBODY DRUG CONJUGATES THEREOF
  申请人：PFIZER INC.

  公开号：US20130129753A1

  公开（公告）日：2013-05-23

  The present invention is directed to cytotoxic pentapeptides, to antibody drug conjugates thereof, and to methods for using the same to treat cancer.

  本发明涉及细胞毒性五肽，其抗体药物偶联物，以及使用它们治疗癌症的方法。

表征谱图