奥司他韦 | 196618-13-0

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 奥司他韦
• 中文别名: (3R,4R,5S)-4-乙酰胺基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-甲酸乙酯；达菲
• 英文名称: oseltamivir
• 英文别名: tamiflu；oseltamivir carboxylate；oseltamivir acid；oseltamivir phosphate；ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate；ethyl (3R,4R,5S)-5-amino-4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)-cyclohex-1-ene-1-carboxylate；ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylate；(3R,4R,5S)-oseltamivir；GS-4104；OST；(3R,4R,5S)-5-amino-4-acetylamino-3-(1-ethyl-propoxy)-cyclohex-1-ene-carboxylic acid ethyl ester；ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-amino-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylate
• CAS: 196618-13-0
• 化学式: C₁₆H₂₈N₂O₄
• mdl: MFCD00953939
• 分子量: 312.409
• InChiKey: VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N

物化性质

• 熔点：
  107-108 °C
• 沸点：
  473.3±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.08±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（少量溶解）、DMSO（少量溶解）、乙酸乙酯（少量溶解）、甲醇（少量溶解）
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  1.3X10-8 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 7.7 at 25 °C (primary amine)
• 碰撞截面：
  180.7 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.1
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  90.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

奥司他韦在体内被广泛转化为活性代谢物奥司他韦羧酸，这一转化主要由位于肝脏的酯酶完成。奥司他韦羧酸不再进一步代谢。奥司他韦或奥司他韦羧酸都不是细胞色素P450同工酶的底物或抑制剂。在体内没有发现这两种化合物的二期结合物。

Oseltamivir is extensively converted to the active metabolite, oseltamivir carboxylate, by esterases located predominantly in the liver. Oseltamivir carboxylate is not further metabolized. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for, or inhibitor of, cytochrome P450 isoforms. No phase 2 conjugates of either compound have been identified in vivo.

来源:DrugBank

代谢

奥司他韦通过位于主要在肝脏的酯酶广泛转化为奥司他韦羧酸。奥司他韦或奥司他韦羧酸既不是细胞色素P450同工酶的底物，也不是其抑制剂。

Oseltamivir is extensively converted to oseltamivir carboxylate by esterases located predominantly in the liver. Neither oseltamivir nor oseltamivir carboxylate is a substrate for, or inhibitor of, cytochrome p450 isoforms.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

生物转化：肝脏；奥司他韦，作为乙酯前药，会经历广泛的水解，转化为活性代谢物形式，奥司他韦羧酸。

Biotransformation: Hepatic; oseltamivir, ethyl ester prodrug, undergoes extensive hydrolysis to the active aster form, oseltamivir carboxylate.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

在奥司他韦的临床试验中，接受治疗的受试者中有2%出现了血清转氨酶升高，但在所有情况下都是无症状且短暂的，并且没有出现黄疸的临床明显肝损伤的报告。奥司他韦导致ALT升高的比率通常与接受安慰剂或比较药物的受试者相似。自从1999年获得批准以来，奥司他韦在流感季节爆发期间被广泛使用。有少数孤立的报告称，接受奥司他韦的患者出现了轻度肝损伤，但损伤与奥司他韦的关系并不总是非常有说服力地显示出来。没有报告因使用奥司他韦而导致的急性肝衰竭或慢性肝病的病例。此外，一部分流感患者在急性疾病期间即使没有接受任何治疗也会出现血清酶升高甚至轻度黄疸。

In clinical trials of oseltamivir, serum aminotransferase elevations occurred in 2% of treated subjects, but were asymptomatic and transient in all and there were no reports of clinically apparent liver injury with jaundice. The rates of ALT elevations with oseltamivir were generally similar to those treated with placebo or with a comparative agents. Since its approval in 1999, oseltamivir has been widely used during influenza seasonal outbreaks. There have been a few, isolated reports of mild liver injury in patients receiving oseltamivir, but the relationship of the injury with oseltamivir has not always been very convincingly shown. There have been no reports of acute liver failure or chronic liver disease attributed to oseltamivir use. Furthermore, a proportion of patients with influenza have serum enzyme elevations and even mild jaundice during the acute illness, independent of any therapy.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物的名称:奥司他韦

Compound:oseltamivir

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

奥司他韦从胃肠道吸收良好，口服奥司他韦磷酸后，主要由肝脏酯酶广泛转化为活性代谢物奥司他韦羧酸盐。至少75%的口服剂量以活性代谢物的形式进入全身循环。前药暴露量相对于活性代谢物不到5%。前药和活性代谢物的血浆浓度与剂量成正比，且不受与食物共同给药的影响。每日两次服用奥司他韦75mg胶囊的药代动力学参数如下：奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的Cmax分别为65ng/mL和348ng/mL，而奥司他韦和奥司他韦羧酸盐的AUC(0-12h)分别为112ng·h/mL和2719ng·h/mL。

Oseltamivir is readily absorbed from the gastrointestinal tract after oral administration of oseltamivir phosphate and is extensively converted by predominantly hepatic esterases to the active metabolite oseltamivir carboxylate. At least 75 % of an oral dose reaches the systemic circulation as the active metabolite. Exposure to the pro-drug is less than 5 % relative to the active metabolite. Plasma concentrations of both pro-drug and active metabolite are proportional to dose and are unaffected by co-administration with food. Pharmacokinetic parameters following twice daily dosing of oseltamivir 75mg capsules are as follows: Cmax of oseltamivir and oseltamivir carboxylate were found to be 65ng/mL and 348ng/mL, respectively, while AUC (0-12h) of oseltamivir and oseltamivir carboxylate were found to be 112ng·h/mL and 2719ng·h/mL, respectively.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

紧随吸收之后，奥司他韦有超过90%通过转化为奥司他韦羧酸酯并随后完全通过肾脏排泄而被消除。在临床研究中，发现少于20%的口服放射性标记剂量在大便中排出。

Following absorption, oseltamivir is more than 90 % eliminated through conversion to oseltamivir carboxylate and subsequent elimination entirely through renal excretion. During clinical studies, less than 20 % of oral radiolabelled dose was found to be eliminated in faeces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

奥司他韦羧酸盐在人体稳态下的平均分布容积大约在23到26升之间，这个容积大致相当于细胞外体液。由于神经氨酸酶活性是细胞外的，奥司他韦羧酸盐会分布到流感病毒传播的所有部位。

The mean volume of distribution at steady state of the oseltamivir carboxylate ranges approximately between 23 and 26 liters in humans, a volume that is roughly equivalent to extracellular body fluid. Since neuraminidase activity is extracellular, oseltamivir carboxylate distributes to all sites of influenza virus spread.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

药物的肾清除率（18.8升/小时）超过了肾小球滤过率（7.5升/小时），这表明除了肾小球滤过外，还存在肾小管分泌。

Renal clearance (18.8 l/h) of the drug exceeds glomerular filtration rate (7.5 l/h) indicating that tubular secretion occurs in addition to glomerular filtration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：奥司他韦磷酸盐：中等（42%）。奥司他韦羧酸盐：非常低 < 3%。

Protein binding: Oseltamivir phosphate: Moderate (42%). Oseltamivir carboxylate: Very low < 3%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在惰性气体中，避免与空气接触和加热；温度范围为0至10℃。

制备方法与用途

根据提供的信息，磷酸奥司他韦（Oseltamivir Phosphate）的药物相互作用主要包括以下几点：

1. 丙磺舒：联合给药时，由于肾小管对活性产物的分泌降低，导致活性代谢产物的血浆水平提高两倍。但与丙磺舒合用时不需调整剂量。

2. 扑热息痛：没有明显影响奥司他韦和其活性代谢产物或扑热息痛的血浆浓度。

3. 药物相互作用风险较低：

   • 与其他药物之间基本上没有明显临床意义的相互作用。
   • 西咪替丁不影响奥司他韦或其活性代谢产物的血浆浓度。
   • 磷酸奥司他韦被主要分布在肝和肠道的酯酶迅速转化为活性代谢产物，与竞争酯酶有关的药物相互作用在文献中没有深入报道。
   • 与P450同工酶无关，不会发生药物置换性相互作用。

综上所述，在临床使用磷酸奥司他韦时需要注意的是：

• 肌酐清除率小于30 ml/分的患者需要调整剂量；
• 儿童在服用该药期间应加强行为监测，一旦出现异常应及时就医。
• 在接种减毒活流感疫苗前后的48小时内避免使用本药物。

这些信息有助于临床医生和药师更好地了解磷酸奥司他韦的安全性和适用性。

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	ethyl (3R,4R,5S)-4-N-acetylamino-5-N-allylamino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate	312904-18-0	C19H32N2O4	352.474
  5-叠氮奥塞米韦	oseltamivir	204255-06-1	C16H26N4O4	338.407
  奥司他韦中间体	(3R,4R,5S)-ethyl 4-acetylamino-5-diallylamino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate	651324-09-3	C22H36N2O4	392.539
  ——	(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-allyloxycarbonylamino-1-ethoxycarbonyl-3-(3-pentyloxy)cyclohex-1-ene	——	C20H32N2O6	396.484
  ——	(3R,4R,5S)-ethyl 4-acetamido-5-((tert-butoxycarbonyl)amino)-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate	367252-68-4	C21H36N2O6	412.527
  ——	(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azido-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylic acid	208720-80-3	C14H22N4O4	310.353
  奥司他韦杂质104	ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-nitro-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylate	949164-64-1	C16H26N2O6	342.392
  ——	(3R,4R)-ethyl 4-acetamido-5-nitro-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate	——	C16H26N2O6	342.392
  ——	ethyl (3R,4R,5S)-5-N-allylamino-4-amino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate	312904-15-7	C17H30N2O3	310.437
  奥司他韦杂质	ethyl (3R,4R,5S)-4-N-acetyl(1,1-dimethylethyl)amino-5-N,N-diallylamino-3-(1-ethylpropoxy)-1-cyclohexene-1-carboxylate	651324-07-1	C26H44N2O4	448.646
• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  奥塞米韦酸甲酯	GS 4071	208720-71-2	C15H26N2O4	298.382
  奥司他韦酒石酸盐	oseltamivir acid	187227-45-8	C14H24N2O4	284.356
  ——	ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-[(2-aminoacetyl)amino]-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylate	1191921-00-2	C18H31N3O5	369.461
  ——	(3R,4R,5S)-ethyl 4-acetamido-5-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate	——	C38H58N2O5	622.889
  5-叠氮奥塞米韦	oseltamivir	204255-06-1	C16H26N4O4	338.407
  ——	(3R,4R,5S)-ethyl 4-acetamido-5-(2-((4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenamido)acetamido)-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylate	——	C40H61N3O6	679.941
  ——	N-((5R,6R,7S)-7-Amino-1-oxo-5-(pentan-3-yloxy)-3,4,5,6,7,8-hexahydro-1H-isochromen-6-yl)acetamide	1448675-36-2	C16H26N2O4	310.393
  ——	guanidine oseltamivir	——	C17H30N4O4	354.45
  ——	(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-n-pentylamido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylic acid	——	C19H32N2O5	368.473
  ——	(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-isobutyramido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylic acid	——	C18H30N2O5	354.447

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥司他韦 在 磷酸 作用下， 以 乙醇 、 水 、 乙酸乙酯 为溶剂， 以1.4 g的产率得到磷酸奥司他韦
  参考文献：
  名称：

  Facile method for the synthesis of oseltamivir phosphate

  摘要：

  研究了一种从（-）-咖啡酸制备抗病毒药物乙基（3R，4R，5S）-4-乙酰氨基-5-氨基-3-（戊-3-氧基）环己烯-1-羧酸盐磷酸酯的十步方案。确定了合成的主要参数，并选择了中间化合物制备的最佳条件。基于（-）-咖啡酸计算的奥司他韦磷酸盐的总产率为27%。

  DOI：

  10.1007/s11172-013-0024-2
• 作为产物：
  描述：

  磷酸奥司他韦 在 碳酸氢钠 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 0.08h， 以98%的产率得到奥司他韦
  参考文献：
  名称：

  替米磷与H1N1（2009）大流行性流感的神经氨酸酶结合的动力学，热力学和结构分析

  摘要：

  流感病毒会引起严重的呼吸道感染，每年导致全球多达100万人死亡。迄今为止，已批准了两种靶向病毒神经氨酸酶的抑制剂（奥司他韦，扎那米韦）。然而，抗病毒药物耐药性的迅速发展和人类之间抗病毒的有效传播对公共卫生构成了严重威胁。 批准的流行性感冒神经氨酸酶抑制剂具有（oxa）环己烯骨架，可模拟唾液酸酶切过程中的氧鎓过渡态。它们的活性形式包含与酶活性位点中的三个精氨酸残基相互作用的羧酸盐。最近，膦酸酯基团成功地用作了奥司他韦中羧酸酯的等排物，并且将所得的化合物他米磷酯鉴定为高活性神经氨酸酶抑制剂。然而，尚未报道该有希望的抑制剂与神经氨酸酶的复合物的结构。 在这里，我们分析了一套oseltamivir和tamiphosphor衍生物与来自A / California / 07/2009（H1N1）流感病毒的神经氨酸酶的相互作用。我们通过蛋白质微量量热法热力学表征了奥司他韦羧酸盐或他米磷与神经氨酸酶催化

  DOI：

  10.1016/j.ejmech.2016.05.016
• 作为试剂：
  描述：

  、 (1S,2R,3S,4R,5S)-ethyl 4-(azidocarbonyl)-5-nitro-3-(pentan-3-yloxy)-2-(p-tolylthio)cyclohexanecarboxylate 、 、 一水合肼 、 、 三甲基氯硅烷 、 potassium carbonate 、 乙酸酐 在 锌 氩 、 氨 、 乙醇 、 盐酸 、 乙酸乙酯 、 chloroform methanol 、 氯化钠 、 magnesium sulfate 、 奥司他韦 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 45.17h， 以to afford (−)-oseltamivir (compound 1, 109.5 mg, yield 83%的产率得到奥司他韦
  参考文献：
  名称：

  Process for Producing Oseltamivir Phosphate and Intermediate Compound

  摘要：

  公开了一种适用于大规模合成高产率的奥司他韦磷酸盐制备工艺，可生产高度安全的药品产品奥司他韦磷酸盐，以及用于生产奥司他韦磷酸盐的中间体化合物。在该生产过程中，通过采用Michael反应/Michael反应/Horner-Wadsworth-Emmons反应合成一种由通式（V）表示的中间体化合物，通过转化该中间体化合物中的取代基团来生产奥司他韦磷酸盐。

  公开号：

  US20110082302A1

文献信息

• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。
• [EN] MATRIPTASE INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE LA MATRIPTASE ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：NEOMED INST

  公开号：WO2018112648A1

  公开（公告）日：2018-06-28

  The present application relates to a compound of formulae (I), (II) or (III) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, methods and uses thereof for treating disorders associated with matriptase activity. (I), (II), (III)

  本申请涉及一种具有化学式（I）、（II）或（III）的化合物或其药用可接受的盐，以及用于治疗与matriptase活性相关的疾病的方法和用途。（I）、（II）、（III）。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。