奥司他韦酒石酸盐 | 187227-45-8

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 奥司他韦酒石酸盐
• 中文别名: 奥斯他伟酸；奥司他韦酸(酒石酸盐)；奥司他韦羧酸；奥司他韦酸
• 英文名称: oseltamivir acid
• 英文别名: oseltamivir carboxylate；oseltamivir carboxylic acid；Ro 64-0802；OSC；GS-4071；oseltamivir；(3R,4R,5S)-4-acetamido-5-azaniumyl-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylate
• CAS: 187227-45-8
• 化学式: C₁₄H₂₄N₂O₄
• mdl: MFCD00953940
• 分子量: 284.356
• InChiKey: NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-185°C
• 沸点：
  508.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.15±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥14.2 mg/mL；温和加热时，水中≥46.1 mg/mL；温和加热时，EtOH 中浓度≥97 mg/mL

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.9
• 重原子数：
  20
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.714
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 储存条件：
  -20°C 冰箱，在惰性气氛下

制备方法与用途

产品描述

奥司他韦酸是制备奥司他韦的中间体。磷酸奥司他韦是由瑞士罗氏公司研发推出，具有很强的抑制神经氨酸酶活性，对A、B型流感病毒均有效。

生物活性

Oseltamivir acid（GS 4071）和其活性代谢产物Oseltamivir phosphate 是一种口服生物有效的、选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂，IC50值为2 nM。对于流感病毒A和B型均有效。

靶点

• IC50: 2 nM (influenza virus neuraminidase)

体外研究

Oseltamivir acid 在体外和体内均可抑制病毒复制。流感B型和A/H1N1型病毒对该药物较为敏感，其IC50值分别为13 nM和1.34 nM；而A/H1N2型和A/H3N2型病毒对该药物更为敏感，其IC50值分别为0.67 nM和0.9 nM。在针对流感A型病毒的神经氨酸酶抑制实验中，RWJ-270201的IC50值约为0.34 nM，与Oseltamivir carboxylate (0.45 nM) 相比几乎相同；对于B型流感病毒分离株而言，RWJ-270201的IC50值为1.36 nM，接近Zanamivir（2.7 nM），但低于Oseltamivir carboxylate (8.5 nM)。

体内研究

Oseltamivir （每天0.1、1或10 mg/kg, 每日两次口服灌胃）在对抗越南/1203/04（VN1203/04）病毒方面表现出剂量依赖的抗病毒效果。5天给药方案在10 mg/kg/day剂量下保护了50%的小鼠；治疗组小鼠死亡时间延后，并表明在治疗结束后残余病毒的复制情况。8天给药方案提高了Oseltamivir的效果，1和10 mg/kg/day剂量显著减少了器官中的病毒滴度，并分别提供了60%和80%的存活率。

药动学研究

口服给予大鼠1,000 mg/kg Oseltamivir后，在给药2小时后达到最高血浆浓度，而Oseltamivir carboxylate (OC)在给药8小时后达到最高血浆浓度。大鼠在整个采样间隔内暴露于Oseltamivir，并且其接受的OC暴露量大约是Oseltamivir的2.7倍。在脑脊液（CSF）中，Oseltamivir和OC分别在给药2小时后达到最高浓度，在6小时后达到最高浓度。Oseltamivir和OC的脑脊液/血浆暴露比值（AUC0-8 h）分别为~0.07和0.007。在灌注的大脑样本中，Oseltamivir和OC分别在给药8小时后和6小时后达到最高浓度。Oseltamivir和OC的脑/血浆暴露比值（AUC0-8 h）分别为~0.12和0.01。两个分析物的CSF/大脑暴露比例范围在~0.55到0.64之间。一组接受较低剂量单次口服Oseltamivir的大鼠产生了相似的结果。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  奥司他韦酒石酸盐 在 三乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 5.75h， 生成 (4-methyl-2-sulfanylidene-1,3-thiazol-3-yl) (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylate
  参考文献：
  名称：

  达菲的正式合成：达菲转化为磷酰胺

  摘要：

  柴的第三代中间的短，对映体，合成而形成（ - ） -奥司他韦磷酸盐（达菲®）已在八个步骤与使用便宜的起始原料已经实现。已经完成了通过方氏的tamiphosphor中间体将tamiflu转化为tamiphosphor的正式合成途径。 水解-环氧-氧化-酰胺-对映选择性

  DOI：

  10.1055/s-0031-1290356
• 作为产物：
  描述：

  磷酸奥司他韦 在 碳酸氢钠 、 水 、 potassium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 生成 奥司他韦酒石酸盐
  参考文献：
  名称：

  达菲的正式合成：达菲转化为磷酰胺

  摘要：

  柴的第三代中间的短，对映体，合成而形成（ - ） -奥司他韦磷酸盐（达菲®）已在八个步骤与使用便宜的起始原料已经实现。已经完成了通过方氏的tamiphosphor中间体将tamiflu转化为tamiphosphor的正式合成途径。 水解-环氧-氧化-酰胺-对映选择性

  DOI：

  10.1055/s-0031-1290356

文献信息

• Kinetic, thermodynamic and structural analysis of tamiphosphor binding to neuraminidase of H1N1 (2009) pandemic influenza
  作者：Carlos Berenguer Albiñana、Aleš Machara、Pavlína Řezáčová、Petr Pachl、Jan Konvalinka、Milan Kožíšek

  DOI：10.1016/j.ejmech.2016.05.016

  日期：2016.10

  successfully used as an isostere of the carboxylate in oseltamivir, and the resulting compound, tamiphosphor, was identified as a highly active neuraminidase inhibitor. However, the structure of the complex of this promising inhibitor with neuraminidase has not yet been reported. Here, we analyzed the interaction of a set of oseltamivir and tamiphosphor derivatives with neuraminidase from the A/California/07/2009

  流感病毒会引起严重的呼吸道感染，每年导致全球多达100万人死亡。迄今为止，已批准了两种靶向病毒神经氨酸酶的抑制剂（奥司他韦，扎那米韦）。然而，抗病毒药物耐药性的迅速发展和人类之间抗病毒的有效传播对公共卫生构成了严重威胁。 批准的流行性感冒神经氨酸酶抑制剂具有（oxa）环己烯骨架，可模拟唾液酸酶切过程中的氧鎓过渡态。它们的活性形式包含与酶活性位点中的三个精氨酸残基相互作用的羧酸盐。最近，膦酸酯基团成功地用作了奥司他韦中羧酸酯的等排物，并且将所得的化合物他米磷酯鉴定为高活性神经氨酸酶抑制剂。然而，尚未报道该有希望的抑制剂与神经氨酸酶的复合物的结构。 在这里，我们分析了一套oseltamivir和tamiphosphor衍生物与来自A / California / 07/2009（H1N1）流感病毒的神经氨酸酶的相互作用。我们通过蛋白质微量量热法热力学表征了奥司他韦羧酸盐或他米磷与神经氨酸酶催化
• Design, in silico studies, synthesis and in vitro evaluation of oseltamivir derivatives as inhibitors of neuraminidase from influenza A virus H1N1
  作者：Rocío M. Neri-Bazán、Jazmín García-Machorro、David Méndez-Luna、Luis E. Tolentino-López、Federico Martínez-Ramos、Itzia I. Padilla-Martínez、Leopoldo Aguilar-Faisal、Marvin A. Soriano-Ursúa、José G. Trujillo-Ferrara、M. Jonathan Fragoso-Vázquez、Blanca L. Barrón、José Correa-Basurto

  DOI：10.1016/j.ejmech.2017.01.039

  日期：2017.3

  affinity to mutant variants and possibly to other viral subtypes. Accordingly, two compounds were selected for synthesis, which together with their respective intermediates were evaluated for their cytotoxicity and antiviral activities. Their biological activity was then tested in cells infected with the A/Puerto Rico/916/34 (H1N1) influenza virus, and virus yield reduction assays were performed. Additionally

  由于甲型流感病毒的神经氨酸酶（NA）酶在从宿主细胞释放新病毒颗粒的过程中起着关键作用，因此它通常是新药设计的目标。NA突变（例如H275Y）的出现导致了对神经氨酸酶抑制剂（包括奥司他韦和扎那米韦）的强烈耐药性。因此，我们在本文中通过修饰奥司他韦的胺和/或羧基来设计一组衍生物。在筛选了其理化性质（李平斯基定律）和毒理学性质后，其余化合物进行了分子和理论研究。对接模拟提供了对NA识别模式的见解，证明在羧基部分修饰的奥司他韦与苯胺偶联比在胺基上修饰的衍生物具有更高的亲和力和更好的结合NA的姿势。基于这些理论研究，新的奥司他韦衍生物可能对突变变体和其他病毒亚型具有更高的亲和力。因此，选择了两种化合物进行合成，并与它们各自的中间体一起评估了它们的细胞毒性和抗病毒活性。然后在感染了A / Puerto Rico / 916/34（H1N1）流感病毒的细胞中测试了它们的生物学活性，并进行了病毒减量测定。
• Tetrazolones as a Carboxylic Acid Bioisosteres
  申请人：RIGEL PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：US20160213648A1

  公开（公告）日：2016-07-28

  The present disclosure provides compounds that include a tetrazolone derivative of a carboxyl group of an active agent. This disclosure also relates to pharmaceutical compositions that include these compounds, methods of using these compounds in the treatment of various diseases and disorders, and processes for preparing these compounds.

  本公开提供了包括活性剂羧基的四唑酮衍生物的化合物。本公开还涉及包括这些化合物的药物组合物，使用这些化合物治疗各种疾病和疾病的方法，以及制备这些化合物的过程。
• Expedient synthesis of oseltamivir and related compounds via direct olefin diazidation-diamidation reaction
  申请人：GEORGIA STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION, INC.

  公开号：US10385010B1

  公开（公告）日：2019-08-20

  Disclosed herein are improved methods for the preparation of oseltamivir, and intermediates useful thereto.

  本文披露了改进的奥司他韦制备方法，以及与之有关的有用中间体。
• Influenza Neuraminidase Inhibitors Possessing a Novel Hydrophobic Interaction in the Enzyme Active Site:  Design, Synthesis, and Structural Analysis of Carbocyclic Sialic Acid Analogues with Potent Anti-Influenza Activity
  作者：Choung U. Kim、Willard Lew、Matthew A. Williams、Hongtao Liu、Lijun Zhang、S. Swaminathan、Norbert Bischofberger、Ming S. Chen、Dirk B. Mendel、Chun Y. Tai、W. Graeme Laver、Raymond C. Stevens

  DOI：10.1021/ja963036t

  日期：1997.1.1

  the presence of a large hydrophobic pocket in the region corresponding to the glycerol subsite of sialic acid. The high antiviral potency observed for 6h appears to be attributed to a highly favorable hydrophobic interaction in this pocket. The practical synthesis of 6 starting from (-)-quinic acid is also described.

  描述了作为流感神经氨酸酶 (NA) 过渡态抑制剂的新型碳环的设计、合成和体外评估。8 (IC50 = 6.3 microM) 与 9 (IC50 > 200 microM) 的抗病毒活性表明，碳环类似物中的双键位置在 NA 抑制中起着重要作用。一系列碳环类似物 6a-i 的结构-活性研究确定 3-戊氧基部分是 C3 位置的明显最佳基团，对 NA 抑制的 IC50 值为 1 nM。与 NA 结合的 6h 的 X 射线晶体结构显示，在与唾液酸的甘油亚位点相对应的区域中存在大的疏水口袋。在 6 小时内观察到的高抗病毒效力似乎归因于该口袋中非常有利的疏水相互作用。