guanidine oseltamivir

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: guanidine oseltamivir
• 英文别名: GOC ethyl ester；ethyl (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylate
• 化学式: C₁₇H₃₀N₄O₄
• 分子量: 354.45
• InChiKey: NWTBSNRXLAQQRO-RRFJBIMHSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.5
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.71
• 拓扑面积：
  129
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  guanidine oseltamivir 在 N-甲基吗啉 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (3R,4R,5S)-4-acetamido-5-(2-(3-phenylpropionyl)guanidino)-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-ene-1-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  发现作为有效的神经氨酸酶抑制剂的酰基胍基奥司他韦羧酸酯衍生物。

  摘要：

  为了寻找具有更高效力的新型抗流感药，合成了一系列酰基胍基奥司他韦羧酸酯类似物，并在体外对流感病毒（H1N1和H3N2）进行了评估。进一步测试了对神经氨酸酶（NA）具有强抑制活性（IC50 <40nM）的代表性化合物对耐奥司他韦菌株（H259Y）产生的NA的耐受性。其中，化合物9和17是有效的NA抑制剂，与针对H259Y突变体的奥司他韦羧酸酯（2，OC）相比，其活性分别提高了5倍和11倍。此外，针对流感病毒H259Y突变体（H1N1）复制和细胞毒性试验的效果表明，化合物9和17的亲和力比母体化合物2分别提高了20倍和6倍，并且在体外没有明显的细胞毒性。而且，分子对接研究表明，化合物9和17与奥司他韦的对接方式不同，在这种情况下形成了新的氢键和疏水性相互作用。这项工作为发现野生型和耐奥司他韦菌株的NAs的有效抑制剂提供了独特的见识。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.03.052
• 作为产物：
  描述：

  磷酸奥司他韦 在 三乙胺 、 三氟乙酸 、 mercury dichloride 作用下， 以 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 guanidine oseltamivir
  参考文献：
  名称：

  发现作为有效的神经氨酸酶抑制剂的酰基胍基奥司他韦羧酸酯衍生物。

  摘要：

  为了寻找具有更高效力的新型抗流感药，合成了一系列酰基胍基奥司他韦羧酸酯类似物，并在体外对流感病毒（H1N1和H3N2）进行了评估。进一步测试了对神经氨酸酶（NA）具有强抑制活性（IC50 <40nM）的代表性化合物对耐奥司他韦菌株（H259Y）产生的NA的耐受性。其中，化合物9和17是有效的NA抑制剂，与针对H259Y突变体的奥司他韦羧酸酯（2，OC）相比，其活性分别提高了5倍和11倍。此外，针对流感病毒H259Y突变体（H1N1）复制和细胞毒性试验的效果表明，化合物9和17的亲和力比母体化合物2分别提高了20倍和6倍，并且在体外没有明显的细胞毒性。而且，分子对接研究表明，化合物9和17与奥司他韦的对接方式不同，在这种情况下形成了新的氢键和疏水性相互作用。这项工作为发现野生型和耐奥司他韦菌株的NAs的有效抑制剂提供了独特的见识。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2017.03.052

文献信息

• Increasing Oral Absorption of Polar Neuraminidase Inhibitors: A Prodrug Transporter Approach Applied to Oseltamivir Analogue
  作者：Deepak Gupta、Sheeba Varghese Gupta、Arik Dahan、Yasuhiro Tsume、John Hilfinger、Kyung-Dall Lee、Gordon L. Amidon

  DOI：10.1021/mp300564v

  日期：2013.2.4

  barrier, utilizing prodrug to target the apical brush border peptide transporter 1 (PEPT1). Guanidine oseltamivir carboxylate (GOCarb) is a highly active polar antiviral agent with insufficient oral bioavailability (4%) to be an effective therapeutic agent. In this report we utilize a carrier-mediated targeted prodrug approach to improve the oral absorption of GOCarb. Acyloxy(alkyl) ester based amino acid

  口服吸收不良是充分发挥极性抗病毒药物潜力的限制因素之一。神经氨酸酶靶位点需要极性化学结构才能进行高亲和力结合，从而限制了许多高亲和力配体的口服功效。本研究的目的是克服这种不良的口服吸收障碍，利用前药靶向顶端刷状缘肽转运蛋白 1 (PEPT1)。胍奥司他韦羧酸盐 (GOCarb) 是一种高活性极性抗病毒剂，口服生物利用度 (4%) 不足，无法成为有效的治疗剂。在本报告中，我们利用载体介导的靶向前药方法来改善 GOCrb 的口服吸收。合成了基于酰氧基（烷基）酯的氨基酸连接前药，并将其评估为粘膜转运蛋白（例如 PEPT1）的潜在底物。还评估了前药的化学和酶稳定性。PEPT1 转运研究包括 [3 H]Gly-Sar 在 Caco-2 细胞中的摄取抑制和使用过表达 PEPT1 的 HeLa 细胞进行的细胞摄取实验。然后评估所选前药和母体药物的肠膜渗透性，用于跨 Caco-2 单层和原位大鼠肠空肠灌注模型的上皮细胞转运。前药表现出
• Fluorosubstituted-(3R,4R,5S)-5-guanidino 4-acetamido-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylic acid compound, ester and use thereof
  申请人：ASAVI, LLC

  公开号：US20130303609A1

  公开（公告）日：2013-11-14

  The present invention relates to novel neuraminidase activity inhibitors and use thereof for prophylaxis and treatment of influenza infection, that is to fluorosubstituted4-acetamido-5-guanidino-3-(pentan-3-yloxy)cyclohex-1-enecarboxylic acids and their esters of the general formula 1, pharmaceutically acceptable salts and/or hydrates thereof, wherein R is hydrogen, an optionally substituted C 1 -C 5 alkyl, C 2 -C 5 alkenyl or C 2 -C 5 alkynyl; Rf is CH 2 F or CHF 2 . A pharmaceutical composition is provided, a method for its preparation, as well as a method for prophylaxis and treatment of viral diseases.

  本发明涉及新型神经氨酸酶活性抑制剂及其在预防和治疗流感感染中的用途，即氟取代的4-乙酰胺基-5-胍基-3-(戊-3-氧基)环己-1-烯羧酸及其一般式1的酯，其药学上可接受的盐和/或水合物，其中R为氢，可选择地取代的C1-C5烷基，C2-C5烯基或C2-C5炔基；Rf为CH2F或CHF2。提供了一种药物组合物，以及其制备方法，以及预防和治疗病毒性疾病的方法。
• COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF INFLUENZA
  申请人：CHRISTIAN-ALBRECHTS-UNIVERSITAT ZU KIEL

  公开号：US20140288312A1

  公开（公告）日：2014-09-25

  The invention relates to oseltamivir derivatives as influenza neuraminidase inhibitors for treating influenza infections and to a method for producing said compounds.

  本发明涉及奥司他韦衍生物作为治疗流感感染的流感神经氨酸酶抑制剂，以及制备该化合物的方法。
• VERBINDUNGEN ZUR THERAPIE DER INFLUENZA
  申请人：Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

  公开号：EP2771316B1

  公开（公告）日：2019-10-16
• Prodrugs of Neuraminidase Inhibitors
  申请人：Hilfinger John

  公开号：US20110160127A1

  公开（公告）日：2011-06-30

  A new class of neuramidase inhibitor prodrugs is provided characterized by a prodrug moiety of a carboxyl group modified to form a carbonyl ethoxy amino acid, a carbonyl ethoxy dipeptide or a carbonyl ethoxy tripeptide, a guanidine group modified to form a carbonyl ethoxy amino acid, a carbonyl ethoxy dipeptide, a carbonyl ethoxy tripeptide; a primary alcohol modified to form an esterified single amino acid, dipeptide or tripeptide of zanavimir of the unaltered therapeutic agent. Exemplary therapeutic agents so modified to form prodrugs include zanavimir, oseltamivir and peramivir. The prodrug has increased oral bioavailability relative to the unaltered neuraminidase inhibitor and is effective in the inhibition of viral infections involving neuraminidase in the viral reproductive cycle.