阿糖腺苷 | 5536-17-4

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: 阿糖腺苷
• 中文别名: 9-Β-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤；9-beta-D-阿拉伯呋喃糖基腺嘌呤；阿糖腺嘌吟
• 英文名称: arabinosyl adenine
• 英文别名: Vidarabin；vidarabine；9-β-D-arabinofuranosyladenine；(2R,3S,4S,5R)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol
• CAS: 5536-17-4
• 化学式: C₁₀H₁₃N₅O₄
• 分子量: 267.244
• InChiKey: OIRDTQYFTABQOQ-UHTZMRCNSA-N

物化性质

• 熔点：
  260-265 °C (dec.)
• 比旋光度：
  D27 -5° (c = 0.25)
• 沸点：
  410.43°C (rough estimate)
• 密度：
  1.3382 (rough estimate)
• 溶解度：
  DMSO（稍微加热）
• LogP：
  -0.755 (est)
• 物理描述：
  Vidarabine is a white to off-white crystalline powder. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  Crystals from water
• 蒸汽压力：
  6.0X10-15 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  Vidarabine ophthalmic ointment should be stored at a temperature less than 40 °C, preferably between 15-30 °C; freezing should be avoided.
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -5 deg at 27 °C/D (concentration by volume= 0.25 g in 100 ml water).
• 分解：
  When heated to decomposition it emits very toxic fumes of /nitrogen oxides/.
• 碰撞截面：
  156.4 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -1.1
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  140
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

在实验动物中，阿糖腺苷在胃肠道中被迅速脱氨成为阿糖己糖。

In laboratory animals, vidarabine is rapidly deaminated in the gastrointestinal tract to Ara-Hx.

来源:DrugBank

代谢

在实验室动物中，Vira-A在胃肠道中被迅速脱氨成阿拉伯糖基次黄嘌呤（Ara-Hx）。

In laboratory animals, Vira-A is rapidly deaminated in the gastrointestinal tract to arabinosylhypoxanthine (Ara-Hx).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

维达拉滨在角膜内可能通过腺苷脱氨酶迅速脱氨生成阿糖次黄嘌呤。阿糖次黄嘌呤也具有抗病毒活性，但远低于维达拉滨。

Vidarabine is rapidly deaminated, possibly within the cornea, by adenosine deaminase to ara-hypoxanthine. Ara-hypoxanthine also possesses antiviral activity but substantially less than that of vidarabine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

尽管尚未明确建立相互作用，但某些患者在同时使用阿糖腺苷和别嘌醇时，出现了颤动、贫血、恶心、疼痛和瘙痒。动物和体外研究提示别嘌醇可能干扰阿糖腺苷的代谢。

Although an interaction has not been clearly established, concurrent administration of vidarabine and allopurinol has been associated with tremors, anemia, nausea, pain, and pruritus in some patients. Animal and in vitro studies suggest that allopurinol may interfere with the metabolism of vidarabine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 相互作用

阿昔洛韦和异硫鸟苷都具有抗疱疹病毒活性。由于异硫鸟苷和阿昔洛韦的作用机制不同，作者通过等量图分析了它们对单纯疱疹病毒（HSV）-1、HSV-2和水痘-带状疱疹病毒（VZV）斑形成联合抗疱疹病毒活性。结果表明，阿昔洛韦和异硫鸟苷对野生型HSV-1、HSV-2和VZV具有协同效应。...

Acyclovir and vidarabine both exhibit anti-herpetic activity. Because different mechanisms of action of vidarabine and acyclovir have been reported, /the authors/ analyzed their combined anti-herpetic activity on plaque formation of herpes simplex virus (HSV)-1, HSV-2, and varicella-zoster virus (VZV) by isobolograms. The results indicate that acyclovir and vidarabine have a synergistic effect on wild type HSV-1, HSV-2, and VZV. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

眼睛毒性（包括点状角膜病和过敏反应）在使用局部阿昔洛韦（VIVA-A；3%软膏）治疗单纯疱疹性角膜炎和结膜炎时可能会发生。

/SIGNS AND SYMPTOMS/ Ocular toxicity /including/ punctate keratopathy and hypersensitivity /may occur when using/ topical vidarabine (VIVA-A; 3% ointment) /to treat/ herpes simplex keratitis and conjunctivitis. /From table/

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

/症状和体征/静脉注射阿糖胞苷会引起剂量相关的胃肠道毒性、急性神经毒性、疼痛性周围神经病变、乏力、低钾血症、皮疹、转氨酶升高、贫血以及白细胞减少或血小板减少。

/SIGNS AND SYMPTOMS/ Iv vidarabine causes dose-related GI toxicity, acute neurotoxicities, painful peripheral neuropathy, weakness, hypokalemia, rash, elevated transaminases, anemia, and leukopenia or thrombocytopenia.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 人类毒性摘录

症状和体征：像其他眼科软膏一样，阿糖腺苷可能会产生暂时的视觉模糊。受影响眼睛的灼热感、瘙痒和轻微刺激是局部阿糖腺苷治疗的常见不良反应；然而，还可能出现流泪、异物感、结膜充血、浅表点状角膜炎、疼痛、畏光、泪点阻塞和过敏。葡萄膜炎、基质水肿、继发性青光眼、营养缺陷、角膜血管化和前房积血也有报道，但似乎与疾病相关。

/SIGNS AND SYMPTOMS/ Like other ophthalmic ointments, vidarabine may produce a temporary visual haze. Burning, itching, and mild irritation of the affected eye are the most common adverse effects of topical vidarabine therapy; however, lacrimation, foreign body sensation, conjunctival injection, superficial punctate keratitis, pain, photophobia, punctal occlusion, and sensitivity may also occur. Uveitis, stromal edema, secondary glaucoma, trophic defects, corneal vascularization, and hyphema have also been reported, but appear to be disease related.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

• 吸收

系统性地吸收阿昔洛韦在眼部给药和吞咽泪液后不应被预期发生。

Systemetic absorption of vidarabine should not be expected to occur following ocular administration and swallowing lacrimal secretions.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

Vira-A会迅速脱氨成为阿拉伯糖基次黄嘌呤（Ara-Hx），这是其主要代谢物。由于Vira-A的低溶解性，只有在角膜上皮存在缺陷时，才能在房水中检测到Vira-A和Ara-Hx的微量。如果角膜正常，只能从房水中回收到Ara-Hx的微量。在眼部给药并吞咽泪液后，不应预期Vira-A会发生系统性吸收。

Vira-A is rapidly deaminated to arabinosylhypoxanthine (Ara-Hx), the principal metabolite. ...Because of the low solubility of Vira-A, trace amounts of both Vira-A and Ara-Hx can be detected in the aqueous humor only if there is an epithelial defect in the cornea. If the cornea is normal, only trace amounts of Ara-Hx can be recovered from the aqueous humor. Systemic absorption of Vira-A should not be expected to occur following ocular administration and swallowing lacrimal secretions.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

维达拉滨口服、肌内注射或皮下注射吸收不良。静脉注射维达拉滨后，75-87%的剂量会迅速被腺苷脱氨酶脱氨成阿糖次黄嘌呤。阿糖次黄嘌呤也具有抗病毒活性，但远低于维达拉滨。成年人缓慢静脉注射维达拉滨10毫克/公斤后，药物的血药峰浓度范围为0.2-0.4微克/毫升，阿糖次黄嘌呤的血药峰浓度范围为3-6微克/毫升。肾功能损害患者的维达拉滨和阿糖次黄嘌呤的血药浓度更高，持续时间更长。

Vidarabine is poorly absorbed following oral, im, or SC administration. Following iv administration of vidarabine, 75-87% of the dose is rapidly deaminated by adenosine deaminase to ara-hypoxanthine. Ara-hypoxanthine also possesses antiviral activity but substantially less than that of vidarabine. Following slow iv administration of vidarabine 10 mg/kg in adults, peak plasma concentrations of the drug range from 0.2-0.4 ug/mL and peak plasma concentrations of ara-hypoxanthine range from 3-6 ug/mL. Plasma concentrations of vidarabine and ara-hypoxanthine are higher and more prolonged in patients with renal impairment.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

阿糖腺苷和阿糖次黄嘌呤广泛分布于身体组织和体液中，并能轻易穿过血脑屏障。在脑膜正常的患者中，脑脊液中的阿糖次黄嘌呤浓度约为同期血浆浓度的33-35%。阿糖腺苷在动物中能穿过胎盘。目前尚不清楚阿糖腺苷是否分布到乳汁中... 阿糖腺苷有20-30%与血浆蛋白结合，而阿糖次黄嘌呤与血浆蛋白的结合率仅为0-3%。

Vidarabine and ara-hypoxanthine are widely distributed into body tissues and fluids and readily cross the blood-brain barrier. In patients with normal meninges, ara-hypoxanthine concentrations in the CSF are about 33-35% of concurrent plasma concentrations. Vidarabine crosses the placenta in animals. It is not known if vidarabine is distributed into milk. ... Vidarabine is 20-30% bound and ara-hypoxanthine is 0-3% bound to plasma proteins.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

异腺苷和ara-次黄嘌呤主要通过肾脏排泄。在肾功能正常的患者静脉注射异腺苷15 mg/kg后24小时内，约1-3%的剂量以异腺苷形式在尿液中排出，41-53%的剂量以ara-次黄嘌呤形式排出。没有药物或其代谢物通过粪便排出的证据。

Vidarabine and ara-hypoxanthine are excreted mainly by the kidneys. Within 24 hours following iv administration of vidarabine 15 mg/kg in patients with normal renal function, 1-3% of the dose is excreted in urine as vidarabine and 41-53% of the dose is excreted as ara-hypoxanthine. There is no evidence of fecal excretion of the drug or metabolite.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• TSCA：
  Yes
• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S26,S36,S36/37
• 危险类别码：
  R63
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• 危险品运输编号：
  UN 2811
• 危险类别：
  6.1(a)
• 包装等级：
  II
• 危险标志：
  GHS08
• 危险性描述：
  H361
• 危险性防范说明：
  P281

制备方法与用途

根据您提供的信息，阿糖腺苷是一种抗DNA病毒药物。以下是关于阿糖腺苷的详细信息：

适应症

• 主要作用：阿糖腺苷是抗脱氧核糖核酸（DNA）病毒药。
• 适用范围：
  • 单纯疱疹病毒感染所致的口炎、皮炎、脑炎
  • 巨细胞病毒感染
  • 免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染

化学性质

• 物理形态：白色针状结晶或结晶性粉末。
• 溶解度：
  • 微溶于水（0.45 mg/ml）、甲醇，几乎不溶于乙醚。
• 熔点：259-261℃
• **单磷酸酯的溶解度为100 mg/ml。

用途

• 阿糖腺苷具有抗单纯疱疹病毒HSV-1和HSV-2作用：
  • 治疗单纯疱疹病毒性脑膜炎。
  • 用于免疫抑制病人的带状疱疹和水痘感染。
• 单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用。

不良反应

• 常见不良反应：包括厌食、恶心、呕吐、腹泻、转氨酶升高、头晕、乏力等。
• 严重不良反应：少数病人可能出现骨髓抑制，表现为白细胞和血小板减少。
• 禁忌症：
  • 孕妇禁用
  • 乳母、婴儿及肝、肾功能不全者慎用

生产方法

有两种主要的合成路线：

1. 以5'-腺嘌呤核苷酸(5'-AMP)为原料

   • 经选择性对甲苯磺酰化，水解脱磷，溴化，乙酰化得8-羟基-N, 3', 5'-O-三乙基-2’-O-对甲苯磺酰基腺苷。
   • 在甲醇-氨中环化，再在甲醇-硫化氢中开环得8-巯基阿糖腺苷。
   • 经氢解脱硫即可得阿糖腺苷。

2. 以尿苷为原料

   • 先与三氯氧化磷和二甲基甲酰胺反应，然后在碱性(pH=9)条件下水解得到阿糖尿苷。
   • 经嘧啶核苷磷酸化酶水解，温度60℃，脱去尿嘧啶得到阿糖-1-磷酸。
   • 经嘌呤核苷磷酸化酶催化，与腺嘌呤在60℃缩合得阿糖腺苷。

安全储存

• 库房应保持通风、低温干燥。
• 储存温度不宜过高，以免影响药物稳定性。

灭火方法

• 干粉灭火器
• 泡沫灭火器
• 沙土
• 二氧化碳灭火器
• 雾状水喷淋

请注意，虽然阿糖腺苷在治疗特定病毒感染方面有较好的效果，但使用时需遵循医嘱，并注意其潜在的不良反应和禁忌症。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿糖腺苷 在 咪唑 、 叔丁基氯化镁 、 四乙基氟化铵水合物 、 三氟乙酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 54.5h， 生成 cis-5'-O-[4-(S)-(pyrid-4-yl)-2-oxo-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]adenine-9-β-D-arabinofuranoside
  参考文献：
  名称：

  一系列细胞色素 P4503A 激活的前药（HepDirect 前药）的设计、合成和表征，可用于将基于磷（上）酸盐的药物靶向肝脏§

  摘要：

  描述了一类新的磷酸盐和膦酸盐前药，称为 HepDirect 前药，它结合了快速肝脏裂解的特性与高血浆和组织稳定性，以实现肝脏中药物水平的增加。前药是取代的环状 1,3-丙酸酯，设计用于经历由主要在肝脏中表达的细胞色素 P(450) (CYP) 催化的氧化裂解反应。本文报道了在 C4 上含有芳基取代基的前药系列的发现及其用于将基于核苷的药物递送至肝脏的用途。阿糖腺苷、拉米夫定 (3TC) 和阿糖胞苷的 5'-单磷酸酯前药以及膦酸阿德福韦在暴露于肝脏匀浆后显示出裂解，并在血液和其他组织中表现出良好的稳定性。前药裂解需要在顺式构型中存在芳基，但相对独立于 C4 的核苷和绝对立体化学。机理研究表明，前药裂解通过初始 CYP3A 催化氧化为中间体开环一元酸，随后通过 β-消除反应转化为磷酸（on）酸酯和芳基乙烯基酮。在原代大鼠肝细胞和正常大鼠中比较 3TC 和相应的 HepDirect 前药的研究表

  DOI：

  10.1021/ja031818y
• 作为产物：
  描述：

  8-hydrazinovidarabine 在 水 、 氧气 、 copper(II) sulfate 作用下， 反应 6.0h， 以92%的产率得到阿糖腺苷
  参考文献：
  名称：

  Efficient synthesis of nebularine and vidarabine via dehydrazination of (hetero)aromatics catalyzed by CuSO₄in water

  摘要：

  首次在催化量的CuSO4存在下实现了一步简单的脱氢反应。以CuSO4 (2 mol%)为催化剂，水为溶剂，脱氢产物获得了良好的产率（66-95%）。此外，成功合成了药物 nebularine 和 Vidarabine，并且 Vidarabine 可在0.923公斤规模生产，显示出良好的工业应用潜力。

  DOI：

  10.1039/c3gc41658e

文献信息

• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。
• Dual Pharmacophores - PDE4-Muscarinic Antagonistics
  申请人：Callahan James Francis

  公开号：US20090203657A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use as dual chromaphores having inhibitory activity against PDE4 and muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), and thus being useful for treating respiratory diseases.

  本发明涉及具有式（I）的新化合物及其药用盐，药物组合物及其用作对PDE4和肌胆碱受体（mAChRs）具有抑制活性的双色素，因此可用于治疗呼吸道疾病。
• [EN] DUAL PHARMACOPHORES - PDE4-MUSCARINIC ANTAGONISTICS<br/>[FR] PHARMACOPHORES DUALS, ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS MUSCARINIQUES ET INHIBITEURS DE L'ACTIVITÉ PDE4
  申请人：GLAXO GROUP LTD

  公开号：WO2009100169A1

  公开（公告）日：2009-08-13

  The present invention is directed to novel compounds of Formula's (I) - (VI), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions and their use in therapy, for example as inhibitors of phosphodiesterase type IV (PDE4) and as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors (mAChRs), in the treatment of and/or prophylaxis of respiratory diseases, including inflammatory and/or allergic diseases such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), asthma, rhinitis (e.g. allergic rhinitis), atopic dermatitis or psoriasis.

  本发明涉及式(I) - (VI)的新化合物，以及其药学上可接受的盐、药物组合物及其在治疗中的应用，例如作为磷酸二酯酶IV (PDE4)的抑制剂和肌碱乙酰胆碱受体 (mAChRs)的拮抗剂，用于治疗和/或预防呼吸道疾病，包括炎症性和/或过敏性疾病，如慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘、鼻炎（例如过敏性鼻炎）、特应性皮炎或银屑病。
• [EN] AMINOQUINAZOLINE COMPOUNDS AS A2A ANTAGONIST<br/>[FR] COMPOSÉS D'AMINOQUINAZOLINE COMME ANTAGONISTES D'A2A
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016126570A1

  公开（公告）日：2016-08-11

  The present invention is directed to compounds of generic formula I: or pharmaceutically acceptable salts thereof that are believed to be useful as an A2A-receptor antagonist.

  本发明涉及通用式I的化合物或其药用可接受的盐，据信可用作A2A受体拮抗剂。