司他夫定 | 3056-17-5

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 中文名称: 司他夫定
• 中文别名: 2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷；司他夫啶；3'-脱氧-2',3'-双脱氢胸苷；2',3'-二去氢-3'-去氧胸腺定；3"-脱氧-2",3"-双脱氢胸苷；3"-脱氧-2",3"-双脱氢胸甙；3'-脱氧-2',3'-双脱氢胸甙；斯他夫定
• 英文名称: stavudin
• 英文别名: 2',3'-didehydro-2',3'-deoxythymidine；stavudine；1-[(2R,5S)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione
• CAS: 3056-17-5
• 化学式: C₁₀H₁₂N₂O₄
• mdl: MFCD00132921
• 分子量: 224.216
• InChiKey: XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N

物化性质

• 熔点：
  159-160°C
• 比旋光度：
  D25 -39.4° (c = 0.701 in water); D20 -46.1° (c = 0.7 in water)
• 密度：
  1.374±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  易溶于水，微溶于乙醇（96%），微溶于二氯甲烷。它显示多态性(5.9)。
• 物理描述：
  2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine appears as white crystalline solid or powder. Odorless. (NTP, 1992)
• 颜色/状态：
  White to off white crystalline solid
• 蒸汽压力：
  9.5X10-12 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 稳定性/保质期：

  遵照规定使用和储存，则不会发生分解。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  16
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  78.9
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  4

ADMET

代谢

被细胞内磷酸化成司他夫定三磷酸，这是HIV逆转录酶的活性底物。

Phosphorylated intracellularly to stavudine triphosphate, the active substrate for HIV-reverse transcriptase.

来源:DrugBank

代谢

stavudine的代谢命运在人类中尚未被阐明。在细胞内，无论病毒感染细胞还是未感染细胞，stavudine通过细胞胸苷激酶转化为stavudine一磷酸盐。一磷酸盐随后转化为stavudine二磷酸盐，然后转化为stavudine三磷酸盐，推测是由参与齐多夫定代谢的同一种细胞激酶。细胞内（宿主细胞）将stavudine转化为三磷酸衍生物是药物抗病毒活性的必要条件。

The metabolic fate of stavudine has not been elucidated in humans. Intracellularly, in both virus-infected and uninfected cells, stavudine is converted to stavudine monophosphate by cellular thymidine kinase. The monophosphate is subsequently converted to stavudine diphosphate and then to stavudine triphosphate, presumably by the same cellular kinases involved in the metabolism of zidovudine. Intracellular (host cell) conversion of stavudine to the triphosphate derivative is necessary for the antiviral activity of the drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

被细胞内磷酸化成司他夫定三磷酸，这是HIV逆转录酶的活性底物。 半衰期：0.8-1.5小时（成人）

Phosphorylated intracellularly to stavudine triphosphate, the active substrate for HIV-reverse transcriptase. Half Life: 0.8-1.5 hours (in adults)

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

司他夫定抑制HIV-1逆转录酶（RT）的活性，既通过与天然底物dGTP竞争，也通过其整合到病毒DNA中。

Stavudine inhibits the activity of HIV-1 reverse transcriptase (RT) both by competing with the natural substrate dGTP and by its incorporation into viral DNA.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

司他夫定是一种已知的肝脏损伤的原因，经常在药物引起的肝损伤和急性肝衰竭的病例系列中被列出。多达一半的服用司他夫定的患者会出现轻度和短暂的肝酶升高，但升高超过正常值5倍的情况只发生在5%到13%的治疗患者中。由于司他夫定引起的临床明显肝毒性已经被很好地描述，通常表现为乳酸酸中毒、明显的肝脂肪变性（微囊泡脂肪）和进行性的肝合成功能障碍（LASH）。这种肝脏损伤通常在治疗2到6个月后出现，并且之前会有非特异性的前驱症状，如厌食、恶心、呕吐、腹泻和虚弱，接着出现呼吸困难、黄疸和混乱。乳酸酸中毒通常伴随着肝脏损伤，可能是主要的临床特征。黄疸出现较晚，血清酶通常只是轻度或中度升高，模式是混合型或实际上是胆汁淤积型。还可能发生胰腺炎、肌病和神经病。脂肪营养不良经常存在。肝脏组织学在损伤的早期阶段显示明显的微囊泡脂肪，几乎没有肝细胞损伤。随后，出现胆汁淤积，脂肪变性可能发展为宏囊泡模式。晚期变化包括气球样细胞变性、Mallory小体和纤维化。与司他夫定相关的肝毒性可能是迅速致命的，但通过密集支持和早期撤回治疗有可能是可逆的（案例1）。对服用司他夫定的患者进行监测表明，无症状的血清乳酸（高乳酸血症）升高通常先于临床症状和酸中毒的出现。然而，一旦出现乳酸酸中毒，死亡率就很高（33%到50%）（案例2）。预先存在的肝脏损伤、女性性别、年龄较大、肥胖、饮酒和与地达诺辛、利巴韦林和替诺福韦的联合治疗似乎增加了服用司他夫定的患者出现这种综合症的风险。 司他夫定和其他用于治疗HIV感染的第一代核苷类似物也与慢性肝损伤的病例有关，长期使用后出现门脉高压和肝脏结节的迹象和症状，而没有显著的纤维化或肝硬化。结节性再生性增生或“非肝硬化性门脉高压”在长期使用抗逆转录病毒治疗，尤其是使用地达诺辛后出现。在某些情况下，门脉高压的第一个并发症在停用有问题的药物数月或数年后出现，而其他较少有肝毒性的药物正在使用。结节性再生性增生通常表现为门脉高压和晚期肝病，如腹水或食管静脉曲张出血的迹象和症状，而没有明显的原因（没有乙型或丙型肝炎和没有酗酒或非酒精性脂肪肝炎的历史）。血清酶只是轻微升高，胆红素水平可能正常。肝脏活检可能看起来误导性地良性，几乎没有或没有纤维化，结节性只有在网状纤维染色突出显示改变的结构时才明显。这些患者通常接受了多种抗逆转录病毒药物，不能总是归因于司他夫定。地达诺辛最常被归咎于引起结节性再生性增生，但司他夫定、齐多夫定和罕见情况下替诺福韦也有关联的孤立实例。一旦停止使用核苷类似物，门脉高压的迹象和症状往往会改善，并开始腹水和门脉高压的药物治疗。 可能性评分：A（不常见，但已确立的急性和慢性肝病的病因）。

Stavudine is a well known cause of liver injury and is regularly listed in case series of drug induced liver injury and acute liver failure. Mild and transient elevations in liver enzymes occur in up to half of patients on stavudine, but elevations above 5 times normal occur in only 5% to 13% of treated patients. Clinically apparent hepatotoxicity due to stavudine is well described and is usually marked by lactic acidosis, marked hepatic steatosis (microvesicular fat), and progressive hepatic synthetic dysfunction (LASH). This form of liver injury typically arises only after 2 to 6 months of therapy and is preceded by nonspecific prodromal symptoms of anorexia, nausea, vomiting, diarrhea, and weakness which is followed by dyspnea, jaundice and confusion. Lactic acidosis often accompanies the hepatic injury and may be the predominant clinical feature. Jaundice arises late and serum enzymes are unusually only mildly or moderated elevated, the pattern being mixed or actually cholestatic. Pancreatitis, myopathy and neuropathy may also occur. Lipodystrophy is frequently present. Liver histology during the early course of injury demonstrates marked microvesicular fat with little hepatocyte injury. Subsequently, cholestasis arises and the fatty change may evolve to a macrovesicular pattern. Late changes include ballooning cell degeneration, Mallory bodies and fibrosis. The hepatotoxicity associated with stavudine can be rapidly fatal, but is potentially reversable with intensive support and early withdrawal of therapy (Case 1). Monitoring of patients on stavudine demonstrates that asymptomatic elevations of serum lactate (hyperlactatemia) usually precedes the appearance of clinical symptoms and acidosis. Once lactic acidosis is present, however, the mortality rate is high (33% to 50%) (Case 2). Preexisting liver injury, female sex, older age, obesity, alcohol use and concurrent therapy with didanosine, ribavirin and tenofovir appear to increase the risk of this syndrome in patients taking stavudine. Stavudine and other first generation nucleoside analogues used to treat HIV infection have also been linked to cases of chronic liver injury, marked by appearance of signs and symptoms of portal hypertension and liver nodularity without significant fibrosis or cirrhosis after long term use. Nodular regenerative hyperplasia or “noncirrhotic portal hypertension” arise after long term therapy with antiretroviral therapies most typically with didanosine. In some cases, the first complications of portal hypertension arise months or years after the implicated agent is stopped and while other, less hepatotoxic agents are being used. Nodular regenerative hyperplasia is typically characterized by the appearance of signs and symptoms of portal hypertension and advanced liver disease, such as ascites or variceal hemorrhage, with no obvious cause (absence of hepatitis B or C and no history of alcohol abuse or nonalcoholic steatohepatitis). Serum enzymes are only modestly elevated and bilirubin levels can be normal. Liver biopsy can look deceptively benign, with little or no fibrosis and nodularity that is only obvious with reticulum stains that highlight the altered architecture. These patients have typically been receiving multiple antiretroviral agents and the attribution to stavudine alone cannot always be made. Didanosine is most frequently implicated in causing nodular regenerative hyperplasia but isolated instances have also been linked to stavudine, zidovudine and in rare instances tenofovir. The signs and symptoms of portal hypertension tend to improve once the nucleoside analogues are stopped and medical therapy of ascites and portal hypertension is begun. Likelihood score: A (uncommon well established cause of acute and chronic forms of liver disease).

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名：司他夫定

Compound:stavudine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后，司他夫定（Stavudine）会被迅速吸收（生物利用度为68-104%）。

Following oral administration, stavudine is rapidly absorbed (bioavailability is 68-104%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

46 ± 21升

46 ± 21 L

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

肾脏清除率=272毫升/分钟 [健康受试者口服80毫克] 594 +/- 164毫升/分钟 [HIV感染成人和儿童患者1小时静脉输液后] 9.75 +/- 3.76毫升/分钟/千克 [HIV暴露或感染儿童患者(年龄5周至15岁)1小时静脉输液后]

Renal cl=272 mL/min [Healthy subjects receiving 80 mg PO] 594 +/- 164 mL/min [HIV-infected adult and pediatric patients following 1-hour IV infusion] 9.75 +/- 3.76 mL/min/kg [HIV- Exposed or -Infected Pediatric Patients(Age 5 weeks – 15 years) following 1-hour IV infusion]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

司他夫定口服给药后迅速吸收，服药后1小时内达到药物血浆峰浓度。成人服用司他夫定的口服生物利用度约为86%，5周到15岁的儿科患者约为77%。

Stavudine is rapidly absorbed following oral administration, and peak plasma concentrations of the drug are attained within 1 hour after the dose. Oral bioavailability of stavudine is reported to be about 86% in adults and 77% in pediatric patients 5 weeks to 15 years of age.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

单次和多次给药研究的数据表明，司他夫定的血浆峰浓度和药时曲线下面积（AUC）在0.03至4 mg/kg的剂量范围内与剂量成正比增加；没有证据显示在多次给药后会发生药物累积。

Data from single- and multiple-dose studies indicate that peak plasma concentrations and AUC of stavudine increase in proportion to dose over the dosage range 0.03 -4 mg/kg; there is no evidence that accumulation occurs following multiple doses.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2938901000
• RTECS号：
  XP2075000
• 危险性防范说明：
  P501,P260,P202,P201,P280,P308+P313
• 危险性描述：
  H373,H341
• 储存条件：
  存于-20 ºC的阴凉干燥处密封保存。

SDS

2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷 修改号码：5

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模块 1. 化学品
产品名称： 2',3'-Didehydro-3'-deoxythymidine
修改号码： 5

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模块 2. 危险性概述
GHS分类
物理性危害 未分类
健康危害
急性毒性（经口） 第5级
生殖细胞敏感性 第2级
特异性靶器官毒性 器官
- 单一接触 [第2级]
环境危害 未分类
GHS标签元素
图标或危害标志
信号词 警告
危险描述 吞咽可能有害。
怀疑会造成遗传缺陷
可能因延长或接触对器官产生损害： 器官
防范说明
[预防] 使用前获取特定手册。
处理前必须阅读并理解所有安全措施。
切勿吸入。
使用个人所需的防护用具。
[急救措施] 如接触到或相关接触：求医/就诊。
[储存] 存放处须加锁。
[废弃处置] 根据当地政府规定把物品/容器交与工业废弃处理机构。

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模块 3. 成分/组成信息
单一物质/混和物 单一物质
化学名(中文名)： 2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷
2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷 修改号码：5

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模块 3. 成分/组成信息
百分比： >98.0%(LC)(T)
CAS编码： 3056-17-5
俗名： d4T , 2',3'-Anhydrothymidine , 1-(2,3-Dideoxy-β-D-glycero-2-
peNTenofuranosyl)thymine , Stavudine , Sanilvudine
分子式： C10H12N2O4

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模块 4. 急救措施
吸入： 将受害者移到新鲜空气处，保持呼吸通畅，休息。求医/就诊。
皮肤接触： 立即去除/脱掉所有被污染的衣物。用大量肥皂和水轻轻洗。
求医/就诊。
眼睛接触： 用水小心清洗几分钟。如果方便，易操作，摘除隐形眼镜。
求医/就诊。
食入： 求医/就诊。漱口。
紧急救助者的防护： 救援者需要穿戴个人防护用品，比如橡胶手套和气密性护目镜。

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模块 5. 消防措施
合适的灭火剂： 干粉，泡沫，雾状水，二氧化碳
特殊危险性： 小心，燃烧或高温下可能分解产生毒烟。
特定方法： 从上风处灭火，根据周围环境选择合适的灭火方法。
非相关人员应该撤离至安全地方。
周围一旦着火：如果安全，移去可移动容器。
消防员的特殊防护用具： 灭火时，一定要穿戴个人防护用品。

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模块 6. 泄漏应急处理
个人防护措施，防护用具， 使用特殊的个人防护用品（针对有毒颗粒的P3过滤式空气呼吸器）。远离溢出物/泄露
紧急措施： 处并处在上风处。
泄露区应该用安全带等圈起来，控制非相关人员进入。
环保措施： 防止进入下水道。
控制和清洗的方法和材料： 清扫收集粉尘，封入密闭容器。注意切勿分散。附着物或收集物应该立即根据合适的
法律法规处置。

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模块 7. 操作处置与储存
处理
技术措施： 在通风良好处进行处理。穿戴合适的防护用具。防止粉尘扩散。处理后彻底清洗双手
和脸。
注意事项： 如果可能，使用封闭系统。如果粉尘或浮质产生，使用局部排气。
操作处置注意事项： 避免所有部位的接触！
贮存
储存条件： 保持容器密闭。存放于凉爽、阴暗处。
存放处须加锁。
远离不相容的材料比如氧化剂存放。
包装材料： 依据法律。

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模块 8. 接触控制和个体防护
工程控制： 尽可能安装封闭体系或局部排风系统。同时安装淋浴器和洗眼器。
个人防护用品
呼吸系统防护： 防尘面具，自携式呼吸器（SCBA），供气呼吸器等。使用通过政府标准的呼吸器。依
据当地和政府法规。
手部防护： 防渗手套。
2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷 修改号码：5

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模块 8. 接触控制和个体防护
眼睛防护： 护目镜。如果情况需要，佩戴面具。
皮肤和身体防护： 防渗防护服。如果情况需要，穿戴防护靴。

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模块 9. 理化特性
固体
外形（20°C）：
外观： 晶体-粉末
颜色： 白色类白色
气味： 无资料
pH: 无数据资料
熔点： 166°C (分解)
沸点/沸程 无资料
闪点： 无资料
爆炸特性
爆炸下限： 无资料
爆炸上限： 无资料
密度： 无资料
溶解度：
[水] 溶于
[其他溶剂] 无资料

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模块 10. 稳定性和反应性
化学稳定性： 一般情况下稳定。
危险反应的可能性： 未报道特殊反应性。
须避免接触的物质 氧化剂
危险的分解产物: 一氧化碳, 二氧化碳, 氮氧化物 (NOx)

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模块 11. 毒理学信息
急性毒性： ivn-rat LD50:>1200 mg/kg
orl-rat LD50:4 g/kg
对皮肤腐蚀或刺激： 无资料
对眼睛严重损害或刺激： 无资料
生殖细胞变异原性： dni-hmn-lym 20 umol/L
cyt-mus-orl 600 mg/kg/3D-C
致癌性：
IARC = 无资料
NTP = 无资料
生殖毒性： 无资料
RTECS 号码: XP2075000

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模块 12. 生态学信息
生态毒性：
鱼类： 无资料
甲壳类： 无资料
藻类： 无资料
残留性 / 降解性： 无资料
潜在生物累积 （BCF): 无资料
土壤中移动性
log水分配系数： 无资料
土壤吸收系数 （Koc）： 无资料
2',3'-二脱氢-3'-脱氧胸苷 修改号码：5

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模块 12. 生态学信息
亨利定律 无资料
constaNT(PaM3/mol):

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模块 13. 废弃处置
如果可能，回收处理。请咨询当地管理部门。建议在可燃溶剂中溶解混合，在装有后燃和洗涤装置的化学焚烧炉中
焚烧。废弃处置时请遵守国家、地区和当地的所有法规。

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模块 14. 运输信息
联合国分类： 与联合国分类标准不一致
UN编号： 未列明

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模块 15. 法规信息
《危险化学品安全管理条例》（2002年1月26日国务院发布，2011年2月16日修订）: 针对危险化学品的安全使用、
生产、储存、运输、装卸等方面均作了相应的规定。

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

概述

随着艾滋病患者人数的不断增加，尤其是近年来国内艾滋病感染病例的上升，艾滋病治疗药物的研究和开发不仅国际上倍受关注，而且也越来越受到国内医药界的重视。在这些治疗药物中，核苷类似物或衍生物是目前临床广泛使用的药物之一。我们在前期一些新型氮杂核苷类似物设计合成的基础上，对几种临床使用的核苷类似物进行了合成工艺的探索。司他夫定是由美国BMS公司开发上市的一种具有核苷结构的抗艾滋病药物，它通过抑制RNA指导的DNA聚合酶，特别是HIV逆转录酶来发挥抗病毒作用。

药理作用

本品是一种与胸苷相关的核苷逆转录酶抑制剂。在细胞内经过多个步骤转化成三磷酸盐形式后，此三磷酸盐能够终止逆转录病毒（包括HIV）的DNA合成过程。其机制是通过竞争性抑制逆转录酶并结合进入病毒DNA中实现的。本品对多种逆转录病毒具有活性。

制备

1. 5-甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)嘧啶 (2)
   胸腺嘧啶 (25.0g，198mmol)，六甲基二硅烷胺 (120mL)，和二甲基甲酰胺 (5mL) 混合后，搅拌并加热回流至溶液澄清。大约3小时后，在常压下除去大部分未反应的六甲基二硅烷胺，并在减压下进行蒸馏以收集沸点为127.0-129.0℃/18mmHg 的无色透明液体 (50.8g)，收率为95%。

2. 5-甲基-2',3',5'-三乙酰基尿苷 (3)
   四乙酰核糖 (45.0g，141mmol) 溶于二氯乙烷 (150mL) 中，并在氮气保护下加入5-甲基-2,4-二(三甲基硅氧基)嘧啶 (42.0g，155mmol)，然后在冰盐浴中冷却后滴加甲磺酰氯。搅拌、过滤并进行真空干燥以获得粗品（收率86.3%）。该粗品通过90%乙醇重结晶制备精品。将磺酰化产物溶于氢氧化钠水溶液，并回流，然后用盐酸中和后蒸去溶剂。使用氯仿处理残留物并蒸发，再用乙酸乙酯结晶获得环氧物（收率67.4%）。通过两次乙醇重结晶制备白色絮状固体。

3. 5-甲基-2',3',5'-三乙酰基尿苷 (最终产品)
   将上述环氧物溶于二甲亚砜，并在室温下加入叔丁醇钾。用50%乙酸的乙醇溶液中和至pH=7后，减压浓缩并使用热丙酮洗涤剩余物质。过滤后的浓缩物再加入乙醇进行活性炭脱色处理，滤除不溶物后蒸发除去乙醇，并加入少量苯旋转蒸发至出现浑浊状，静置后得到白色粉状的司他夫定（收率90%，熔点165-167℃）。

化学性质

该化合物从乙醇-苯中获得无色颗粒状固体，熔点为165-166℃。也有报道其从乙醇-乙醚中结晶得到的熔点为174℃。紫外吸收最大值在266nm（ε10149），旋光度 [α]D20 -46.1° (C=0.7，水)，亦有报道 [α]D23 -39.4° (C=0.701，水)。

用途

司他夫定是一种高效的抗病毒药物。其生物利用度较高，有望改善HIV感染的治疗现状。该化合物也可用于制备其他形式的抗病毒药物。通过特定生产工艺，最终获得白色粉状的司他夫定，熔点为165-167℃。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  司他夫定 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 2.0h， 以87%的产率得到2',3'-二脱氧胸苷
  参考文献：
  名称：

  合成 2',3'-双脱氧核苷和 2',3'-Didehydro-2',3'-双脱氧核苷衍生物的可持续方案

  摘要：

  将核糖核苷转化为 2',3'-二脱氧核苷和 2',3'-二脱氢-2',3'-二脱氧核苷衍生物的改进方案，包括抗 HIV 药物司他夫定 (d4T)、扎西他滨 (ddC) 和去羟肌苷 (ddI) 成立。该过程涉及使用环保和低成本的试剂对黄原酸盐进行自由基脱氧。溴乙烷或 3-溴丙腈是制备核糖核苷 2',3'-双黄原酸酯的首选烷化剂。在随后的自由基脱氧反应中，三（三甲基甲硅烷基）硅烷和 1,1'-偶氮二（环己烷甲腈）分别被用来代替有害的 Bu 3 SnH 和 AIBN。此外，在 5'- O的脱保护步骤中，TBAF 取代了樟脑磺酸。-甲硅烷基醚基团和一种酶（腺苷脱氨酶）用于将 2',3'-二脱氧腺苷转化为 2',3'-二脱氧肌苷 (ddI)，产率很高。

  DOI：

  10.3390/molecules27133993
• 作为产物：
  描述：

  beta-胸苷 在 吡啶 、 sodium hydroxide 、 sodium hydride 作用下， 以 甲醇 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 生成 司他夫定
  参考文献：
  名称：

  新型鬼臼毒素衍生物的合成及其抗HIV-1活性。

  摘要：

  为了探索鬼臼毒素化合物类别的生物活性范围，设计，合成了鬼臼毒素的一系列新衍生物，这些衍生物是含有司他夫定和不同结构鬼臼毒素类似物的结合物，并评估了它们的抗HIV-1活性。体外。在这些化合物中，19d和19c显示最高的抗HIV-1活性，EC（50）值为0.17和0.29 microM，TI值分别为466.9和354.5。

  DOI：

  10.1016/j.bmcl.2006.11.070

文献信息

• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] METALLOENZYME INHIBITOR COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS INHIBITEURS DE MÉTALLOENZYMES
  申请人：VPS 3 INC

  公开号：WO2018165520A1

  公开（公告）日：2018-09-13

  Provided are compounds having HDAC6 modulating activity, and methods of treating diseases, disorders or symptoms thereof mediated by HDAC6.

  提供具有HDAC6调节活性的化合物，以及通过HDAC6介导的治疗疾病、疾病或症状的方法。
• 3-Aminocyclopentanecarboxamides as modulators of chemokine receptors
  申请人：Xue Chu-Biao

  公开号：US20060004018A1

  公开（公告）日：2006-01-05

  The present invention is directed to compounds of Formula I: which are modulators of chemokine receptors. The compounds of the invention, and compositions thereof, are useful in the treatment of diseases related to chemokine receptor expression and/or activity.

  本发明涉及以下式的化合物： 这些化合物是趋化因子受体的调节剂。本发明的化合物及其组合物在治疗与趋化因子受体表达和/或活性相关的疾病方面是有用的。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。

表征谱图