2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine 5'-(p-methoxyphenyl methoxyalaninyl phosphate) | 849372-44-7

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: 2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine 5'-(p-methoxyphenyl methoxyalaninyl phosphate)
• 英文别名: methyl (2R)-2-[[(4-methoxyphenoxy)-[[(2S,5R)-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]methoxy]phosphoryl]amino]propanoate
• CAS: 849372-44-7
• 化学式: C₂₁H₂₆N₃O₉P
• 分子量: 495.426
• InChiKey: ZXSVYVWRZXSVLR-FMNMMEEOSA-N

物化性质

• 熔点：
  160 °C
• 密度：
  1.349±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  11
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.38
• 拓扑面积：
  142
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  10

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine 5'-(p-methoxyphenyl methoxyalaninyl phosphate) 在 Candida lipase B 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  立体化学对脂肪酶介导的水解和司丹定和其他司他夫定氨基磷酸酯的生物活性的影响。

  摘要：

  马丹定和其他卤素取代的司他夫定氨基磷酸酯可通过脂肪酶介导的水解作用活化。脂肪酶的靶位点似乎是L-丙氨酸侧链的甲酯基。因此，D-氨基酸取代的异构体{Rp或Sp}对脂肪酶介导的水解具有抗性并且表现出显着较少的抗HIV活性。分子模型结果表明，在脂肪酶结合口袋中，L-氨基酸构型的异构体{Rp或Sp}是优选的。

  DOI：

  10.1016/j.bmc.2004.12.024
• 作为产物：
  描述：

  (4-methoxy)phenyl (methoxy-L-alaninyl)phosphorochloridate 、 司他夫定 在 N-甲基咪唑 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 以92%的产率得到2',3'-didehydro-3'-deoxythymidine 5'-(p-methoxyphenyl methoxyalaninyl phosphate)
  参考文献：
  名称：

  Aryl phosphate derivatives of d4T having anti-HIV activity

  摘要：

  d4T的芳基磷酸酯衍生物，在芳基上对位溴取代，显示出明显增强的抗HIV活性，而无不良水平的细胞毒活性。特别是，这些衍生物是HIV反转录酶的强效抑制剂。在本发明的首选方面，芳基磷酸酯基的磷进一步取代为氨基酸残基，该残基可以酯化或取代，如甲氧基丙氨基基团。

  公开号：

  US06350736B1

文献信息

• A comparative study of the hydrolysis pathways of substituted aryl phosphoramidate versus aryl thiophosphoramidate derivatives of stavudine
  作者：T.K. Venkatachalam、G. Yu、P. Samuel、S. Qazi、S. Pendergrass、F.M. Uckun

  DOI：10.1016/j.ejmech.2004.04.002

  日期：2004.8

  identified the hydrolysis product of the phosphoramidate derivatives and were able to show in in vitro studies that porcine liver esterase can hydrolyze the methyl ester portion of the phosphoramidate derivatives. Aryl phosphoramidate derivatives of d4T were 1000-fold more active than the corresponding aryl thiophosphoramidate derivatives, indicating that the energy of activation of hydrolysis of these phosphoramidate

  进行了2'，3'-didehydro-2'，3'-dideoxythymidine（d4T）的氨基磷酸氨基酯和硫代氨基磷酸芳基酯衍生物的比较研究。研究集中于取代基的性质以及硫代氨基磷酸酯对这些衍生物结构的影响。这两种类型的d4T衍生物的碱水解速率表明，用硫替代氧会使水解速率降低两倍。另外，硫类似物的活化能（E（a））相对高于氧类似物的活化能。值得注意的是，在d4T的硫类似物的水解反应中形成了在氧类似物情况下不存在的中间体，并且基于LC /质谱数据提出了该中间体的暂定结构。使用HPLC和（31）P-NMR技术，我们鉴定了氨基磷酸酯衍生物的水解产物，并且能够在体外研究中显示猪肝酯酶可以水解氨基磷酸酯衍生物的甲酯部分。d4T的芳基氨基磷酸酯衍生物的活性是相应的芳基硫代氨基磷酸酯衍生物的1000倍，这表明这些氨基磷酸酯衍生物水解的活化能在其生物学效能中起着重要作用。
• Protease-mediated enzymatic hydrolysis and activation of aryl phosphoramidate derivatives of stavudine
  作者：T.K. Venkatachalam、P. Samuel、S. Qazi、F.M. Uckun

  DOI：10.1016/j.ejmech.2004.11.015

  日期：2005.5

  several protease inhibitors to block the hydrolysis of these phosphoramidate derivatives. We found that these proteases exhibit chiral selectivity at the phosphorus center of stavudine derivatives. Our results indicate that cellular proteases may be responsible for the activation of these phosphoramidate derivatives. In addition, we show that the enzymatic hydrolysis takes place at the carboxymethyl ester

  几种蛋白酶能够水解司他夫定的芳基取代的氨基磷酸酯衍生物，从而形成活性代谢产物丙氨酰基d4T单磷酸酯。枯草蛋白酶蛋白酶A，枯草杆菌蛋白酶Griseus，枯草杆菌蛋白酶Carlsberg，木瓜，芽孢杆菌是水解司他夫定衍生物的最有效蛋白酶之一，并且使用几种蛋白酶抑制剂来阻断这些氨基磷酸酯衍生物的水解已证实了其活性的特异性。我们发现这些蛋白酶在司他夫定衍生物的磷中心具有手性选择性。我们的结果表明，细胞蛋白酶可能负责这些氨基磷酸酯衍生物的活化。此外，我们表明，酶促水解发生在这些前药的羧甲基酯侧链上，并且不会发生这些酶对磷中心的直接攻击。最后，我们描述了迄今未知的司他夫定的这些氨基磷酸酯衍生物的活化和病毒抑制特性的新型活化途径。
• Aryl phosphate derivatives of d4T having anti-HIV activity
  申请人：Parker Hughes Institute

  公开号：US06350736B1

  公开（公告）日：2002-02-26

  Aryl phosphate derivatives of d4T with para-bromo substitution on the aryl group show markedly increased potency as anti-HIV agents without undesirable levels of cytotoxic activity. In particular, these derivatives are potent inhibitors of HIV reverse transcriptase. In a preferred aspect of the present invention, the phosphorus of the aryl phosphate group is further substituted with an amino acid residue that may be esterified or substituted, such as a methoxy alaninyl group.

  d4T的芳基磷酸酯衍生物，在芳基上对位溴取代，显示出明显增强的抗HIV活性，而无不良水平的细胞毒活性。特别是，这些衍生物是HIV反转录酶的强效抑制剂。在本发明的首选方面，芳基磷酸酯基的磷进一步取代为氨基酸残基，该残基可以酯化或取代，如甲氧基丙氨基基团。
• Stereochemical influence on lipase-mediated hydrolysis and biological activity of stampidine and other stavudine phosphoramidates
  作者：T.K. Venkatachalam、P. Samuel、F.M. Uckun

  DOI：10.1016/j.bmc.2004.12.024

  日期：2005.3.1

  by lipase-mediated hydrolysis. The target site for the lipase appears to be the methyl ester group of the L-alanine side chain. Accordingly, the D-amino acid substituted isomers Rp or Sp}are resistant to lipase-mediated hydrolysis and exhibit substantially less anti-HIV activity. Molecular modeling results indicate that the L-amino acid configured isomers Rp or Sp} are preferred in the lipase binding

  马丹定和其他卤素取代的司他夫定氨基磷酸酯可通过脂肪酶介导的水解作用活化。脂肪酶的靶位点似乎是L-丙氨酸侧链的甲酯基。因此，D-氨基酸取代的异构体Rp或Sp}对脂肪酶介导的水解具有抗性并且表现出显着较少的抗HIV活性。分子模型结果表明，在脂肪酶结合口袋中，L-氨基酸构型的异构体Rp或Sp}是优选的。