阿巴卡韦 | 136470-78-5

• 物质功能分类: 原料药 - 人工合成抗感染类药 - 抗病毒类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 核苷和核苷酸类似物
• 中文名称: 阿巴卡韦
• 中文别名: 阿巴卡维；阿巴卡韦硫酸盐；(1S,4R)-4-[2-氨基-6-(环丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-环戊烯-1-甲醇
• 英文名称: abacavir
• 英文别名: ABC；{(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl}methanol；(1S,4R)-cis-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)-2-cyclopentene-1-methanol；[(1S,4R)-4-[2-amino-6-(cyclopropylamino)purin-9-yl]cyclopent-2-en-1-yl]methanol
• CAS: 136470-78-5
• 化学式: C₁₄H₁₈N₆O
• mdl: MFCD00903850
• 分子量: 286.337
• InChiKey: MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N

物化性质

• 熔点：
  165°
• 比旋光度：
  D20 -59.7°; 43620 -127.8°; 36520 -218.1° (c = 0.15 in methanol)
• 沸点：
  636.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.70±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（微溶，加热）、甲醇（微溶）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to off-white solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.9
• 重原子数：
  21
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  102
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

肝脏通过乙醇脱氢酶和葡萄糖苷酸转移酶分别转化为5'-羧酸代谢物和5'-葡萄糖苷酸代谢物。这些代谢物没有抗病毒活性。阿巴卡韦不被细胞色素P450酶显著代谢。

Hepatic, by alcohol dehydrogenase and glucuronosyltransferase to a 5′-carboxylic acid metabolite and 5′-glucuronide metabolite, respectively. These metabolites have no antiviral activity. Abacavir is not significantly metabolized by cytochrome P450 enzymes.

来源:DrugBank

代谢

阿巴卡韦部分通过醇脱氢酶（形成5'-羧酸）和葡萄糖醛酸化（形成5'-葡萄糖醛酸苷）进行代谢。

Abacavir is partially metabolized by alcohol dehydrogenase (to form the 5'-carboxylic acid) and glucuronidation (to form the 5'-glucuronide).

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

阿巴卡韦的代谢命运尚未完全确定，但该药物在肝脏中代谢。阿巴卡韦通过醇脱氢酶代谢形成5-羧酸，通过葡萄糖醛酸转移酶代谢形成5-葡萄糖苷酸；这些代谢物似乎没有抗病毒活性。细胞色素P450同工酶在阿巴卡韦代谢中的参与是有限的。

The metabolic fate of abacavir has not been fully determined, but the drug is metabolized in the liver. Abacavir is metabolized by alcohol dehydrogenase to form the 5-carboxylic acid and by glucuronyltransferase to form the 5-glucuronide; these metabolites do not appear to have any antiviral activity. Any involvement of cytochrome p450 isoenzymes in the metabolism of abacavir is limited.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

细胞内，阿巴卡韦通过腺苷酸转移酶磷酸化生成阿巴卡韦一磷酸盐；然后阿巴卡韦一磷酸盐在细胞质酶催化的反应中转化为卡波维一磷酸盐，接着通过细胞激酶转化为卡波维三磷酸盐。阿巴卡韦到卡波维三磷酸盐的细胞内（宿主细胞）转化是药物发挥抗病毒活性的必要条件。在CD4+ CEM细胞中，卡波维三磷酸盐的体外半衰期为3.3小时。

Intracellularly, abacavir is phosphorylated to abacavir monophosphate by adenosine phosphotransferase; abacavir monophosphate is then converted to carbovir monophosphate in a reaction catalyzed by cytosolic enzymes and then to carbovir triphosphate by cellular kinases. Intracellular (host cell) conversion of abacavir to carbovir triphosphate is necessary for the antiviral activity of the drug. The in vitro intracellular half-life of carbovir triphosphate in CD4+ CEM cells is 3.3 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

拉米夫定血药浓度超过正常上限5倍的情况在服用阿巴卡韦的患者中高达6%。这些升高通常是轻微的、暂时的，不需要调整剂量。临床上明显的肝毒性很少见，但已经发表了孤立病例[通常无黄疸]。肝脏损伤通常发生在阿巴卡韦超敏综合症的背景下，可能会被发热、皮疹和疲劳的过敏综合症所掩盖。发病通常在开始服用阿巴卡韦后1到3个月内。血清酶模式可以是肝细胞型或胆汁淤积型。患者通常在停止治疗后的4周内迅速恢复。

Elevations in serum aminotransferase levels above 5 times the upper limit of normal occur in up to 6% of patients on abacavir. These elevations are usually mild, transient and do not require dose adjustment. Clinically apparent hepatotoxicity is rare, but isolated cases [usually anicteric] have been published. The liver injury usually arises in the context of abacavir hypersensitivity syndrome and may be overshadowed by the allergic syndromes of fever, rash and fatigue. The onset is usually within 1 to 3 months of starting abacavir. The serum enzyme pattern can be hepatocellular or cholestatic. Patients typically recover rapidly within 4 weeks of stopping therapy.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：阿巴卡韦

Compound:abacavir

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服给药后快速且广泛吸收（83%的生物利用度，片剂）。当给受试者每日两次300毫克片剂时，达到的最高血浆浓度（Cmax）为3.0 ± 0.89微克/毫升，药时曲线下面积（AUC 0-12小时）为6.02 ± 1.73微克·小时/毫升。

Rapid and extensive after oral administration (83% bioavailability, tablet). When a 300 mg tablet is given twice daily to subjects, the peak plasma concentration (Cmax) was 3.0 ± 0.89 mcg/mL and the area under the curve (AUC 0-12 hours) was 6.02 ± 1.73 mcg•hr/mL.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予600毫克剂量的14C-阿巴卡韦后，通过质量平衡研究量化了阿巴卡韦的消除：99%的放射性被回收，1.2%以阿巴卡韦的形式在尿液中排出，30%以5'-羧酸代谢物的形式排出，36%以5'-葡萄糖苷酸代谢物的形式排出，还有15%以尿液中未识别的次要代谢物的形式排出。粪便消除占剂量的16%。在人体中，未改变的阿巴卡韦的肾排泄是一条次要的消除途径。

Elimination of abacavir was quantified in a mass balance study following administration of a 600-mg dose of 14C-abacavir: 99% of the radioactivity was recovered, 1.2% was excreted in the urine as abacavir, 30% as the 5′-carboxylic acid metabolite, 36% as the 5′-glucuronide metabolite, and 15% as unidentified minor metabolites in the urine. Fecal elimination accounted for 16% of the dose. Renal excretion of unchanged abacavir is a minor route of elimination in humans.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

0.86 ± 0.15 升/千克 [静脉注射给药]

0.86 ± 0.15 L/kg [IV administration]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

0.80 ± 0.24 升/小时/千克 [无症状，HIV-1感染的成人患者接受单一（静脉注射）剂量150毫克]

0.80 ± 0.24 L/hr/kg [asymptomatic, HIV-1-infected adult patients receiving single (IV dose of 150 mg]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

在口服600毫克放射性阿巴卡韦后，82.2%的剂量通过尿液排出，16%的剂量通过粪便排出。尿液中的5-羧酸代谢物、5-葡萄糖苷酸代谢物和未改变的阿巴卡韦分别占回收放射性活性的30%、36%和1.2%；未识别的次要代谢物占尿液回收放射性活性的15%。

Following oral administration of a 600-mg dose of radiolabeled abacavir, 82.2% of the dose is excreted in urine and 16% of the dose is excreted in feces. The 5-carboxylic acid metabolite, 5-glucuronide metabolite, and unchanged abacavir accounted for 30, 36, and 1.2%, respectively, of recovered radioactivity in urine; unidentified minor metabolites accounted for 15% of recovered radioactivity in urine.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  T,N
• 危险类别码：
  R50/53,R23/25,R21,R43
• 危险品运输编号：
  UN 2810
• RTECS号：
  TE3850000
• 危险类别：
  6.1(b)
• 安全说明：
  S36/37,S45,S60,S61
• 包装等级：
  III
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

抗艾滋病药——阿巴卡韦

阿巴卡韦简介

阿巴卡韦是一种抗病毒药物，具有对抗艾滋病毒的作用。由英国葛兰素威康（Glaxo-Wellcome）公司研发成功，并于1998年获得美国食品与药品管理局（FDA）的上市批准。其商品名为Ziagen，属于核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI），通过转化为有活性的代谢产物三磷酸卡波韦，在人体内发挥作用。

阿巴卡韦是一种脱氧三磷酸鸟苷（dGTP）类似物，能够与后者竞争或整合嵌入病毒DNA中，从而抑制HIV逆转录酶的活性。这种作用机制可导致病毒DNA复制停止，并产生缺陷的整合产物。研究表明，与其他核苷类逆转录酶抑制剂如地丹诺辛、扎西他宾、拉米夫定和司他夫定合用时具有相加作用；与齐多夫定联合使用则存在协同效应。

2008年2月，美国FDA修订了艾滋病抗病毒治疗指南，将阿巴卡韦列为初次治疗患者的首选药物之一。这不仅是因为其抗病毒效果接近于泰诺福韦且对线粒体损害较小，从而减少了脂肪消耗、胰腺炎、神经炎及乳酸酸中毒等不良反应的发生几率；还由于在用药前筛查超敏反应基因HLA-B5701时，阴性患者使用该药后几乎不会发生过敏反应，提高了药物的安全性。

临床研究

2008年5月，美国FDA发布警告称阿巴卡韦和去羟肌苷可能增加心脏病发作或心肌梗死的风险。这些警示信息源于D:A:D研究，是一项对抗HIV药物不良反应数据的大型分析报告。然而，阿巴卡韦制药商葛兰素史克公司的临床数据分析并未发现其会增加上述风险。

适应证

阿巴卡韦适用于与其他抗病毒药物联用治疗HIV感染，通过竞争性抑制反转录酶的作用及抑制核心蛋白的合成来终止病毒DNA链的延长。此外，在一项由560例首次接受治疗的患者参与的研究中，阿巴卡韦与拉米夫定和齐多夫定合用所产生的抗逆转录病毒疗效相当于蛋白酶抑制剂吲哚那韦联合使用时的效果。

药物相互作用

1. 阿巴卡韦具有独特的代谢途径，对大多数细胞色素P450异构体无诱导及抑制作用。
2. 与那些抑制或被细胞色素P450同功酶代谢的药物如酮康唑、现有的HIV蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂之间没有药物相互作用。
3. 与其他常用于抗HIV感染的药物如复方磺胺甲噁唑及大多数抗结核药物无相互影响，不影响本品的代谢。
4. 乙醇与阿巴卡韦之间也无药代动力学的相互影响。

不良反应

常见副作用包括胃肠道不适、嗜睡、发热、头痛和厌食。此外，过敏反应可能致命。阿巴卡韦引起的过敏性休克需要立即停药，并且不能再次使用该药物。

注意事项

• 在治疗最初的2个月内需严密监测。

• 出现过敏反应症状时应立即报告并停药。

• 对肝酶迅速升高、出现进展性肝肿大或代谢性乳酸性酸中毒者需立即停止用药。

• 注意肥胖妇女及其他与肝肿大、肝炎或已知肝病相关的危险因素的症状。

• 中度和重度肝功能受损、晚期肾脏疾病患者禁用阿巴卡韦。

• 禁止将阿巴卡韦与乙醇并用，否则可增加血浆药物浓度，并影响其消除作用。与拉米夫定和齐多夫定联合使用时不影响代谢及血浆药物浓度。

用途

• 作为抗病毒药
• 抗艾滋病辅助药物

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿巴卡韦 在 草酰氯 、 碳酸氢钠 、 二甲基亚砜 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 2.0h， 生成
  参考文献：
  名称：

  抗艾滋病毒药物阿巴卡韦的反应性醛代谢物：氨基酸加成物可能是阿巴卡韦毒性的因素

  摘要：

  阿巴卡韦（Abacavir）是一种核苷逆转录酶抑制剂，自1999年以来开始销售，用于治疗1型人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。尽管具有临床疗效，阿巴卡韦给药仍与严重的，有时甚至致命的中毒事件有关。据报道阿巴卡韦在体外会发生生物激活产生与人血清白蛋白共价结合的反应性物种，但尚不清楚这种抗HIV药物的半抗原连接机制及其对毒性事件的意义。阿巴卡韦在肝脏中广泛代谢，从而导致葡萄糖醛酸苷和羧酸盐代谢产物失活。阿巴卡韦向羧酸酯的代谢涉及通过未结合的醛进行的两步氧化，该醛在脱氢酶活性下异构化为结合的醛。在代谢氧化的同时，两种假定的醛代谢物可能会被蛋白质中的亲核侧基捕获，从而产生共价加合物，这可能是与阿巴卡韦相关的毒性事件的开始。为了深入了解醛代谢物在阿巴卡韦诱导的毒性中的作用，并最终目的是制备可靠且特征充分的预期药物暴露的生物标志物，我们合成了两种推定的阿巴卡韦醛代谢物，并研究了它们与α-氨基的反应。缬氨

  DOI：

  10.1021/tx200337b
• 作为产物：
  描述：

  ((1S,4R)-4-(2-chloro-6-(cyclopropylamino)-9H-purin-9-yl)cyclopent-2-en-1-yl)methanol 在 三氟乙酸 作用下， 以 氯仿 、 二甲基亚砜 为溶剂， 反应 72.0h， 生成 阿巴卡韦
  参考文献：
  名称：

  对映选择性合成碳环核苷（-）-阿巴卡韦†

  摘要：

  对映体纯的β-内酰胺，在氮上具有适当的吸电子基团，参与了与2，6-二氯嘌呤四丁基铵盐的π-烯丙基钯介导的反应，从而提供了具有高区域选择性和立体选择性的高级顺式-1,4-取代的环戊烯。该高级中间体已成功地被操纵为（-）-Abacavir的总合成物。

  DOI：

  10.1039/c2ob06775g

文献信息

• PROCESS FOR SYNTHESIS OF SYN AZIDO EPOXIDE AND ITS USE AS INTERMEDIATE FOR THE SYNTHESIS OF AMPRENAVIR & SAQUINAVIR
  申请人：Council of Scientific & Industrial Research

  公开号：US20150011782A1

  公开（公告）日：2015-01-08

  Disclosed herein is a novel route of synthesis of syn azide epoxide of formula 5, which is used as a common intermediate for asymmetric synthesis of HIV protease inhibitors such as Amprenavir, Fosamprenavir, Saquinavir and formal synthesis of Darunavir and Palinavir obtained by Cobalt-catalyzed hydrolytic kinetic resolution of racemic anti-(2SR,3SR)-3-azido-4-phenyl-1,2-epoxybutane (azido-epoxide).

  本文披露了一种合成公式5的syn叠氮环氧化物的新路线，该化合物被用作HIV蛋白酶抑制剂的不对称合成的常见中间体，如Amprenavir、Fosamprenavir、Saquinavir以及通过钴催化的拆分手性反式-(2SR,3SR)-3-叠氮-4-苯基-1,2-环氧丁烷(叠氮环氧化物)合成Darunavir和Palinavir。
• [EN] SPIROCYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS USEFUL AS HIV INTEGRASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES SPIROCYCLIQUES UTILES COMME INHIBITEURS DU VIH
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016094198A1

  公开（公告）日：2016-06-16

  The present invention relates to Spirocyclic Heterocycle Compounds of Formula (I): (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2, R3 and R4 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one Spirocyclic Heterocycle Compound, and methods of using the Spirocyclic Heterocycle Compounds for treating or preventing HIV infection in a subject.

  本发明涉及式(I)的螺环杂环化合物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2、R3和R4如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种螺环杂环化合物的组合物，以及使用螺环杂环化合物治疗或预防受试者的HIV感染的方法。
• [EN] DERIVATIVES OF AMANITA TOXINS AND THEIR CONJUGATION TO A CELL BINDING MOLECULE<br/>[FR] DÉRIVÉS DE TOXINES D'AMANITES ET LEUR CONJUGAISON À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2017046658A1

  公开（公告）日：2017-03-23

  Derivatives of Amernita toxins of Formula (I), wherein, formula (a) R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6, R 7, R 8, R 9, R 10, X, L, m, n and Q are defined herein. The preparation of the derivatives. The therapeutic use of the derivatives in the targeted treatment of cancers, autoimmune disorders, and infectious diseases.

  Amernita毒素的衍生物的化学式（I），其中，化学式（a）中的R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、X、L、m、n和Q在此处被定义。这些衍生物的制备。这些衍生物在靶向治疗癌症、自身免疫性疾病和传染病中的治疗用途。
• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。