阿利克仑 | 173334-57-1

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗高血压病药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 阿利克仑
• 中文别名: (2S,4S,5S,7S)-5-氨基-N-(2-氨基甲酰基-2-甲基丙基)-4-羟基-2-异丙基-7-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苄基]-8-甲基壬酰胺；阿利吉仑
• 英文名称: (2S,4S,5S,7S)-5-Amino-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-8-methyl-nonanoic acid (2-carbamoyl-2-methyl-propyl)-amide
• 英文别名: Aliskiren；(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-8-methylnonanamide；(2S,4S,5S,7S)-N-(2-carbamoyl-2-methylpropyl)-5-amino-4-hydroxy-2,7-diisopropyl-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]octanamide；(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-2-isopropyl-7-(4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl)-8-methylnonanamide；(2S,4S,5S,7S)-5-amino-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-4-hydroxy-7-[[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-8-methyl-2-propan-2-ylnonanamide
• CAS: 173334-57-1
• 化学式: C₃₀H₅₃N₃O₆
• mdl: MFCD27756642
• 分子量: 551.767
• InChiKey: UXOWGYHJODZGMF-QORCZRPOSA-N

物化性质

• 熔点：
  98-99 °C
• 沸点：
  748.4±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.067±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：100 mg/mL（181.24 mM；需要超声）
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  1.9X10-20 mm Hg at 25 °C (est)
• 解离常数：
  pKa = 9.49

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  19
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.73
• 拓扑面积：
  146
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

口服给药后，血浆中约80%的药物保持不变。两种主要代谢物在血浆中占全部阿里希尔的约1-3%。一种代谢物是O-去甲基化醇衍生物，另一种是羧酸衍生物。血浆中也可能发现少量的氧化和水解代谢物。

About 80% of the drug in plasma following oral administration is unchanged. Two major metabolites account for about 1-3% of aliskiren in the plasma. One metabolite is an O-demethylated alcohol derivative and the other is a carboxylic acid derivative. Minor oxidized and hydrolyzed metabolites may also be found in the plasma.

来源:DrugBank

代谢

吸收剂量进行代谢的数量尚未确定；然而，药物似乎经历最小的肝脏代谢。根据体外研究，细胞色素P450同工酶3A4似乎是主要负责药物代谢的酶。此外，它也是P-糖蛋白的底物。

Amount of absorbed dose that undergoes metabolism not established; however, drug appears to undergo minimal hepatic metabolism. CYP isoenzyme 3A4 appears to be main enzyme responsible for metabolism of drug based on in vitro studies. Also, a substrate for p-glycoprotein.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

阿利吉仑的主要代谢途径是在苯基丙氧基侧链或3-甲氧基丙氧基团上进行O-脱甲基化，进一步氧化成羧酸衍生物。

The major metabolic pathways for aliskiren were O-demethylation at the phenyl-propoxy side chain or 3-methoxy-propoxy group, with further oxidation to the carboxylic acid derivative.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

... 阿利吉仑的两个主要氧化代谢物在达到最高浓度时在血浆中的药物含量不超过5%。 ...

... The two major oxidized metabolites of aliskiren account for less than 5% of the drug in the plasma at the time of the maximum concentration. ...

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

血清转氨酶升高在阿利克伦治疗中不常见，且在大规模临床试验中并未报告此类升高的发生率，这些试验证明了阿利克伦在治疗高血压方面的有效性。在阿利克伦的注册试验中报告了一例伴有黄疸的血清转氨酶升高的情况，并且在治疗期间还报告了几例没有黄疸且症状较少的血清酶显著升高的情况。在大多数情况下，酶升高的模式明显是肝细胞性的，一旦停用阿利克伦，恢复就会很快。还有报告称，严重肝反应包括肝衰竭，最近还有一篇发表的病例报告将急性肝损伤归因于该药物。发病潜伏期从1个月到6个月不等，损伤模式通常是胆汁淤积性或混合性。大多数病例的严重程度为轻到中度，且一旦停用阿利克伦，病情会迅速恢复。

Serum aminotransferase elevations during aliskiren therapy are uncommon and rates of such elevations have not been reported in the large clinical trials that demonstrated its efficacy in hypertension. An instance of serum aminotransferase elevation with jaundice was reported in the registration trials of aliskiren and several instances of marked serum enzyme elevations during therapy with few symptoms and without jaundice have been reported. In most instances, the pattern of enzyme elevation was distinctly hepatocellular and recovery was prompt once aliskiren was stopped. There have also been reports to the sponsor of severe hepatic reactions including hepatic failure and more recently a published case report of acute liver injury attributed to this agent. The latency to onset has ranged from 1 to 6 months and the pattern of injuryis typically cholestatic or mixed. Most cases have been mild to moderate in severity and marked by rapid recovery once aliskiren is stopped.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：阿利吉仑

Compound:aliskiren

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：无匹配

Label Section:No match

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 用于研究药物诱导肝损伤的FDA批准药物标签，药物发现今日，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按在人类中发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。药物发现今日2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

阿拉塞里恩在胃肠系统中吸收，吸收效果较差，生物利用度在2.0%到2.5%之间。服用阿拉塞里恩后，1到3小时达到峰值血浆浓度。连续服用7到8天后，阿拉塞里恩达到稳态血药浓度。

Aliskiren is absorbed in the gastrointestinal tract and is poorly absorbed with a bioavailability between 2.0 and 2.5%. Peak plasma concentrations of aliskiren are achieved between 1 to 3 hours after administration. Steady-state concentrations of aliskiren are achieved within 7-8 days of regular administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

阿拉塞里恩主要通过肝胆途径和肝脏细胞色素酶的氧化代谢排泄。大约四分之一的吸收剂量以未改变的母药形式出现在尿液中。一项放射性标记阿拉塞里恩的药代动力学研究发现，尿液中检测到0.6%的放射性，而粪便中超过80%，这表明阿拉塞里恩主要通过粪便途径排出。

Aliskiren is mainly excreted via the hepatobiliary route and by oxidative metabolism by hepatic cytochrome enzymes. Approximately one-quarter of the absorbed dose appears in the urine as unchanged parent drug. One pharmacokinetic study of radiolabeled aliskiren detected 0.6% radioactivity in the urine and more than 80% in the feces, suggesting that aliskiren is mainly eliminated by the fecal route.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

未改变的阿利吉仑大约占血浆中药物总量的80%。

Unchanged aliskiren accounts for about 80% of the drug found in the plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

阿拉塞里恩部分通过肾脏清除，对于肌酐清除率低于30毫升/分钟的患者的安全性数据尚未建立。一项药代动力学研究显示，在健康志愿者中，平均肾清除率为1280 +/- 500毫升/小时。

Aliskiren is partially cleared in the kidneys, and safety data have not been established for patients with a creatinine clearance of less than 30 mL/min. One pharmacokinetic study revealed an average renal clearance of 1280 +/- 500 mL/hour in healthy volunteers.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

吸收不良；口服生物利用度约为2.5%。

Poorly absorbed; oral bioavailability is about 2.5%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，干燥处，密封保存。

制备方法与用途

概述

阿利克仑（英文名：Aliskiren）为第二代肾素抑制剂，作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第一限速步骤。所有研究资料均表明，阿利克仑降压治疗具有良好的安全性和有效性，副作用少且半衰期长，一天一次服用方便。现已经进入Ⅲ期临床，有望成为第一种治疗高血压及其他心血管疾病与肾病的口服肾素抑制剂。

与ACEI相比，阿利克仑能更有效地减少血管紧张素Ⅱ生成。临床试验也已证实，阿利克仑与ARB联合应用对RAS的抑制有协同作用，并可消除ARB致血管紧张素Ⅱ堆积的效应。

爱尔兰进行的II期临床试验（多中心、双盲、阳性对照试验）首次证实，阿利克仑能有效降低轻中度高血压患者的血压水平。8周的扩大样本III期临床试验增加了安慰剂对照，并与厄贝沙坦进行对比，进一步证实了阿利克仑对于轻中度高血压患者的疗效，且在300mg剂量以下，降压作用呈剂量依赖性增加。

阿利克仑不产生反射性心动过速，不影响心功能；降压作用为肾素依赖性，因此大剂量给药只会延长作用时间，不会导致血压骤降。与ARB相似，阿利克仑不良反应的发生率与安慰剂组相比无明显差异。

美国FDA批准诺华公司的阿利克仑（商品名：Tekturna）上市，用于治疗高血压。剂量规格为150mg/片和300mg/片。据预测，至2015年阿利克仑销售额将达21亿美元。

市场情况

阿利克仑是第一个新型、高效、口服有效的非肽类肾素抑制剂，具有与天然肾素的肽链结构类似的长链结构，肾素抑制活性好，IC50达到纳摩尔。良好的理化性质使其有较好的口服吸收性质和一定的生物利用度。

阿利克仑（Aliskiren）是诺华公司开发的作用于肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)的第二代肾素抑制剂。美国FDA已于2007年5月份批准aliskiren上市，同年通过了FDA和欧盟的审批，是FDA近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。

阿利克仑系一新分子实体，是美国FDA批准的首个直接抑制引起血压升高的肾脏酶肾素的高血压治疗药。阿利吉仑为第二代肾素抑制剂，是一种新一代非肽类肾素阻滞药，在第一环节阻断RAS系统，降低肾素活性，减少AngII和醛甾酮的生成，不影响缓激肽和前列腺素的代谢，起到降血压和治疗心血管疾病的作用。该药作用于肾素依赖性，因此加大剂量给药只会延长时间不会导致血压骤降，与ARB（氯沙坦、替米沙坦）相似，不良反应的发生率与安慰剂组相比无显著差异。

专利情况

阿利克仑有化合物专利保护，至2015年4月过保护期。阿利吉仑于2007年通过FDA和欧盟的审批，是近10年来首个批准治疗高血压的新化合物。2009年，日本也批准该药加入日本市场。

国家 专利号 保护内容 申请日 美国 US 化合物专利(授权) 中国 95105037.0 化合物专利（授权） 1995.4.17

生物活性

Aliskiren是一种肾素抑制剂，具有降压活性。

靶点

Target	Value
肾素	()

用途：肾素抑制剂

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (αS,γS,δS,ζS)-N-(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)-δ-叠氮-γ-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)-α, ζ-二异丙基-苯辛酰胺	(2S,4S,5S,7S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-5-azido-4-hydroxy-2-isopropyl-7-(4-methoxy-3-(methoxypropoxy)benzyl)-8-methylnonanamide	324763-47-5	C30H51N5O6	577.765
  [1S-[1R*(R*),2R*,4R*]]-[4-[[(3-氨基-2,2-二甲基-3-氧代丙基)氨基]羰基]-2-羟基-1-[2-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-3-甲基丁基]-5-甲基己基]-氨基甲酸叔丁酯	tert-butyl (3S,5S,6S,8S)-8-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropylcarbamoyl)-6-hydroxy-3-(4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl)-2,9-dimethyldecan-5-ylcarbamate	173338-07-3	C35H61N3O8	651.885
  deltaN-苄氧羰基阿利吉仑	(1S,2S,4S)-4-(2-carbamoyl-2-methylpropyl-carbamoyl)-2-hydroxy-1-{(S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)-benzyl]-3-methylbutyl}-5-methylhexyl-carbamic acid benzyl ester	1236549-06-6	C38H59N3O8	685.902
  ——	(2S,4S,5S,7S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-5-azido-4-hydroxy-2-isopropyl-7-(4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzoyl)-8-methylnonanamide	1227383-70-1	C30H49N5O7	591.748
  ——	3(S)-isopropyl-5(S)-{1(S)-amino-3(S)-isopropyl-4-[4-methoxy-3-(3-methoxypropyloxy)-phenyl]-butyl}-tetrahydrofuran-2-one	1297610-74-2	C25H41NO5	435.604
  ——	(3S,5R)-5-((1S,3S)-1-amino-3-(4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl)-4-methylpentyl)-3-isopropyldihydrofuran-2(3H)-one	1206809-73-5	C25H41NO5	435.604
  ——	((1S,2S,4S)-2-hydroxy-4-hydroxymethyl-1-((S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propoxy)-benzyl]-3-methyl-butyl)-5-methyl-hexyl)-carbamic acid tert-butyl ester	866030-34-4	C30H53NO7	539.753
  ——	(3S,5S)-5-[(1S,3S)-1-amino-3-[hydroxy-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl]-4-methylpentyl]-3-propan-2-yloxolan-2-one	1431951-63-1	C25H41NO6	451.604
  (3S,5S)-5-[(1S,3S)-1-叠氮基-3-[[4-甲氧基-3-(3-甲氧基丙氧基)苯基]甲基]-4-苄基]二氢-3-异丙基-2(3H)-呋喃酮	(3S,5S)-5-{(1S,3S)-1-azido-3-{[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]methyl}-4-methylpentyl}-dihydro-3-(1-methylethyl)furan-2(3H)-one	324763-46-4	C25H39N3O5	461.602
  ——	(1S,4S,2'S)-(4-benzyloxymethyl-2-hydroxy-1-{2'-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}-5-methylhexyl)carbamic acid tert-butyl ester	——	C37H59NO7	629.878
• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  ——	2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di(1-methylethyl)-4-hydroxy-5-acetylamino-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]octanamide	627863-29-0	C32H55N3O7	593.805
  ——	(2S,4S,5S,7S)-5-[4-(nitrooxy)butanoyl]amino-4-hydroxy-2-isopropyl-7-[4-methoxy-3-(3-methoxy-propopxy)-benzyl]-8-methyl-nonanoic acid (2-carbamoyl-2-methyl-propyl)-amide	——	C34H58N4O10	682.855
  ——	(4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-4-{(2S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}-1,3-oxazolidine	1301763-73-4	C31H53N3O6	563.778
  ——	α(S),4(S),5(S),2'(S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-α-(1-methylethyl)-2-oxo-4-{[2'-(1-methylethyl)-3-(4-methoxy-3-methoxypropoxy)phenyl]propyl}-5-oxazolidine-propanamide	——	C31H51N3O7	577.762
  ——	ethyl (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-{(S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}-1,3-oxazolidine-3-carboxylate	1301763-74-5	C34H57N3O8	635.842
  ——	isobutyl (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-{(S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}oxazolidine-3-carboxylate	1301763-83-6	C36H61N3O8	663.896
  ——	chloromethyl (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-4-{(2S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}-1,3-oxazolidine-3-carboxylate	1301763-78-9	C33H54ClN3O8	656.26
  ——	(1-methylpiperidin-4-yl)methyl (4S,5S)-5-((2S)-2-{[(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)amino]carbonyl}-3-methylbutyl)-4-{(2S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}-1,3-oxazolidine-3-carboxylate	1301764-56-6	C39H66N4O8	718.975
  ——	{(4S,5S)-5-[(2S)-2-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropylaminocarbonyl)-3-methylbutyl]-4-{(2S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}-1,3-oxazolidin-3-yl-carbonyloxy}methyl morpholine-4-carboxylate	1301763-98-3	C38H62N4O11	750.93
  ——	1-(isobutyryloxy)methyl (4S,5S)-5-[(S)-2-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropylcarbamoyl)-3-methylbutyl]-4-{(S)-2-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)benzyl]-3-methylbutyl}oxazolidine-3-carboxylate	1301763-77-8	C37H61N3O10	707.905

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  阿利克仑 在 硝酸 作用下， 以 乙醇 、 水 、 异丙醇 为溶剂， 以82.9%的产率得到2(S),4(S),5(S),7(S)-N-(3-amino-2,2-dimethyl-3-oxopropyl)-2,7-di(1-methylethyl)-4-hydroxy-5-amino-8-[4-methoxy-3-(3-methoxypropoxy)phenyl]octanamide nitrate
  参考文献：
  名称：

  SALT

  摘要：

  这项发明涉及一种新的阿利司琼盐，以及该盐的生产和用途，以及含有这种盐的药物制剂。

  公开号：

  US20090131528A1
• 作为产物：
  描述：

  甘露醇 在 palladium 10% on activated carbon 吡啶 、 2-羟基吡啶 、 盐酸 、 sodium periodate 、 正丁基锂 、 sodium azide 、 (2-氨基-1,1-二甲基乙基)二甲基胺 、 氢气 、 四丁基硫酸氢铵 、 碳酸氢钠 、 对甲苯磺酸 、 三乙胺 、 三苯基膦 、 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 、 偶氮二甲酸二乙酯 、 三氯氧磷 、 对硝基苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 四氢吡喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 丙酮 、 乙腈 为溶剂， -78.0~90.0 ℃ 、413.7 kPa 条件下， 反应 159.16h， 生成 阿利克仑
  参考文献：
  名称：

  [EN] A NOVEL PROCESS FOR MAKING ALISKIREN, ITS NOVEL INTERMEDIATES AND CERTAIN NOVEL COMPOUNDS
  [FR] NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRODUCTION D'ALISKIRÈNE, SES NOUVEAUX INTERMÉDIAIRES ET CERTAINS NOUVEAUX COMPOSÉS

  摘要：

  揭示了一种制备类似阿利斯基仑的肾素抑制剂的新型工艺。同时还披露了其新型中间体化合物和制备方法。

  公开号：

  WO2011064790A1

文献信息

• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF INTERMEDIATES USEFUL IN THE PRODUCTION OF ALISKIREN<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION D'INTERMÉDIAIRES UTILES DANS LA PRODUCTION DE L'ALISKIREN
  申请人：WATSON LAB INC

  公开号：WO2012078147A1

  公开（公告）日：2012-06-14

  A process for preparing 4-[(2R)-2-X-methyl)-3-methylbutyl]-1 -methoxy-2-3(3- methoxypropoxy)-benzene wherein X is a leaving group and use of this compound in the synthesis of aliskiren.

  一种制备4-[(2R)-2-X-甲基)-3-甲基丁基]-1-甲氧基-2-3(3-甲氧基丙氧基)-苯的方法，其中X是一个离去基团，并且利用该化合物合成阿利司琴。
• [EN] ANGIOTENSIN II RECEPTOR ANTAGONISTS<br/>[FR] ANTAGONISTES DES RÉCEPTEURS DE L'ANGIOTENSINE II
  申请人：NICOX SA

  公开号：WO2010015447A1

  公开（公告）日：2010-02-11

  A compound having the structure (formula 1) wherein R is a "sartan family" moiety Z is a nitroxy carrying moiety, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The compounds are active against hypertension.

  一种具有结构（式1）的化合物，其中R是“沙坦家族”基团，Z是携带亚硝基的基团，或其药用盐。这些化合物对高血压具有活性。
• DIURETICS
  申请人：ALI Amjad

  公开号：US20100029678A1

  公开（公告）日：2010-02-04

  A compound having the structure wherein X is selected from the group consisting of: a bond, —NHCH 2 (CH 2 ) n CH 2 OC(O)—, —CH 2 NHC(O)CH 2 NHC(O)—, —CH 2 OC(O)—, —OCH(CH 3 )OC(O)—, —OCH 2 OC(O)—, —O—, —NR 1 —, —CR 1 R 3 —, —(CH 2 ) p —, —(CH 2 ) q NR 1 C(O)—, —CHR 5 NR 2 C(O)—, —(CH 2 ) q C(O)—, —(CH 2 ) q C(O)—, —(CH 2 ) q C(O)NR 1 —, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and methods of using the compounds for treating, hypertension.

  具有以下结构的化合物： 其中 X 是从以下组中选择： 一个键，—NHCH 2 (CH 2 ) n CH 2 OC(O)—, —CH 2 NHC(O)CH 2 NHC(O)—, —CH 2 OC(O)—, —OCH(CH 3 )OC(O)—, —OCH 2 OC(O)—, —O—, —NR 1 —, —CR 1 R 3 —, —(CH 2 ) p —, —(CH 2 ) q NR 1 C(O)—, —CHR 5 NR 2 C(O)—, —(CH 2 ) q C(O)—, —(CH 2 ) q C(O)—, —(CH 2 ) q C(O)NR 1 —， 或其药物可接受的盐，以及使用这些化合物治疗高血压的方法。
• Organic Compounds
  申请人：Maibaum Juergen Klaus

  公开号：US20090076062A1

  公开（公告）日：2009-03-19

  Disclosed are δ-amino-γ-hydroxy-ω-aryl-alkanoic acid amide compounds of formula (I) and the salts thereof, having renin-inhibiting properties. Also disclosed are pharmaceutical compositions comprising these compounds and methods of administering them for the treatment of hypertension, atherosclerosis, unstable coronary syndrome, congestive heart failure, cardiac hypertrophy, cardiac fibrosis, cardiomyopathy postinfarction, unstable coronary syndrome, diastolic dysfunction, chronic kidney disease, hepatic fibrosis, complications resulting from diabetes, such as nephropathy, vasculopathy and neuropathy, diseases of the coronary vessels, restenosis following angioplasty, raised intra-ocular pressure, glaucoma, abnormal vascular growth, hyperaldosteronism, cognitive impairment, alzheimers, dementia, anxiety states and cognitive disorders.

  揭示了具有抑制肾素作用的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-烷酸酰胺化合物的化学式(I)及其盐。还揭示了包括这些化合物的药物组合物以及用于治疗高血压、动脉粥样硬化、不稳定性冠状动脉综合征、充血性心力衰竭、心肌肥大、心脏纤维化、心肌梗死后心肌病、不稳定性冠状动脉综合征、舒张功能障碍、慢性肾病、肝纤维化、糖尿病并发症（如肾病、血管病和神经病变）、冠状血管疾病、血管成形术后再狭窄、眼内压升高、青光眼、异常血管生长、高醛固酮症、认知障碍、阿尔茨海默病、痴呆症、焦虑状态和认知障碍的治疗方法。
• CYCLIC TETRAMER COMPOUNDS AS PROPROTEIN CONVERTASE SUBTILISIN/KEXIN TYPE 9 (PCSK9) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF METABOLIC DISORDERS
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：US20200164024A1

  公开（公告）日：2020-05-28

  The disclosure relates to inhibitors of PCSK9 useful in the treatment of cholesterol lipid metabolism, and other diseases in which PCSK9 plays a role, having the Formula (I): or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, prodrug, stereoisomer, N-oxide, or tautomer thereof, wherein R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , R 1 , X 1 , X 2 , and X 3 are described herein.

  该披露涉及对PCSK9的抑制剂，用于治疗胆固醇脂质代谢以及其他PCSK9发挥作用的疾病，其化学式为(I)： 或其药用可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体、N-氧化物或互变异构体，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、X1、X2和X3如本文所述。