克拉屈滨 | 4291-63-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 核苷类药物 - 脱氧核苷酸及其类似物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: 克拉屈滨
• 中文别名: 克拉曲滨；2-氯-2'-脱氧腺甙；伊立替康；克拉利宾；1,1-环己烷二乙酸；2-氯脱氧腺苷；2-氯-9-(2-脱氧-β-D-呋喃阿拉伯糖基)腺嘌呤；2-氯-2'-脱氧腺嘌呤核苷；2-氯-2'-脱氧腺苷；2-氯-2"-脱氧腺苷；2-氯-2"-脱氧腺甙；2-氯-2-脱氧腺苷
• 英文名称: 2-chloro-2'-deoxyadenosine
• 英文别名: 2-chlorodeoxyadenosine；cladribine；(2R,3S,5R)-5-(6-amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol
• CAS: 4291-63-8
• 化学式: C₁₀H₁₂ClN₅O₃
• mdl: MFCD00153939
• 分子量: 285.69
• InChiKey: PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-185 °C(lit.)
• 比旋光度：
  D25 -18.8° (c = 1 in DMF)
• 沸点：
  547.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.03±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  微溶于水，溶于二甲基亚砜，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈。
• 最大波长(λmax)：
  265nm(EtOH aq.)(lit.)
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals from water, softens at 210-215 °C, solidifies and turns brown ... Also reported as crystals from ethanol
• 蒸汽压力：
  1.11X10-13 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation = -18.8 deg at 25 °C/D ( c = 1 in DMF)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

在具有脱氧胞苷激酶活性的所有细胞中代谢为2-氯-2'-脱氧腺苷-5'-三磷酸盐。

Metabolized in all cells with deoxycytidine kinase activity to 2-chloro-2'-deoxyadenosine-5'-triphosphate

来源:DrugBank

代谢

在具有脱氧胞苷激酶活性的所有细胞中代谢为2-氯-2'-脱氧腺苷-5'-三磷酸。

Metabolized in all cells with deoxycytidine kinase activity to 2-chloro-2'-deoxyadenosine-5'-triphosphate.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在具有脱氧胞苷激酶活性的所有细胞中代谢为2-氯-2'-脱氧腺苷-5'-三磷酸盐 半衰期：5.4小时

Metabolized in all cells with deoxycytidine kinase activity to 2-chloro-2'-deoxyadenosine-5'-triphosphate Half Life: 5.4 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

cladribine的化学结构与fludarabine和pentostatin相似，但作用机制不同。尽管尚未完全确定作用机制，但有证据表明，cladribine可被脱氧胞苷激酶磷酸化，生成核苷酸cladribine三磷酸（CdATP；2-氯-2'-脱氧腺苷5'-三磷酸），其在细胞中积累并整合到DNA中，如含有高水平脱氧胞苷激酶和低水平脱氧核苷酸酶的淋巴细胞，导致DNA链断裂和DNA合成及修复的抑制。高水平的CdATP还似乎抑制核糖核苷酸还原酶，导致三磷酸脱氧核苷（dNTP）池失衡和随后的DNA链断裂、DNA合成和修复的抑制、烟酸腺嘌呤二核苷酸（NAD）和ATP耗竭以及细胞死亡。与其他抗代谢药物不同，cladribine对静止和增殖的淋巴细胞具有细胞毒作用。然而，它确实导致细胞在G1/S期交界处积累，这表明细胞毒性是与细胞进入S期关键事件相关的。它还结合嘌呤核苷磷酸化酶（PNP），但尚未建立这种结合与作用机制之间的关系。

Cladribine is structurally related to fludarabine and pentostatin but has a different mechanism of action. Although the exact mechanism of action has not been fully determined, evidence shows that cladribine is phosphorylated by deoxycytidine kinase to the nucleotidecladribine triphosphate (CdATP; 2-chloro-2ду_-deoxyadenosine 5ду_-triphosphate), which accumulates and is incorporated into DNA in cells such as lymphocytes that contain high levels of deoxycytidine kinase and low levels of deoxynucleotidase, resulting in DNA strand breakage and inhibition of DNA synthesis and repair. High levels of CdATP also appear to inhibit ribonucleotide reductase, which leads to an imbalance in triphosphorylated deoxynucleotide (dNTP) pools and subsequent DNA strand breaks, inhibition of DNA synthesis and repair, nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) and ATP depletion, and cell death. Unlike other antimetabolite drugs, cladribine has cytotoxic effects on resting as well as proliferating lymphocytes. However, it does cause cells to accumulate at the G1/S phase junction, suggesting that cytotoxicity is associated with events critical to cell entry into S phase. It also binds purine nucleoside phosphorylase (PNP), however no relationship between this binding and a mechanism of action has been established.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中， cladribine在治疗期间或治疗结束后并未引起血清酶或胆红素水平的升高。自从其被批准并在毛发细胞白血病中广泛使用以来，没有报告显示因cladribine给药引起的临床上明显的肝损伤。

In clinical trials, cladribine was not associated with elevations in serum enzymes or bilirubin levels either during or after therapy. Since its approval and wide scale use in hairy cell leukemia there have been no reports of clinically apparent liver injury attributable to cladribine administration.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：克拉屈滨

Compound:cladribine

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI标注：模糊的DILI关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重性等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

口腔生物利用度为34%至48%。

Oral bioavailability is 34 to 48%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

4.5 ± 2.8 升/千克 [患有血液恶性肿瘤的患者]

4.5 ± 2.8 L/kg [patients with hematologic malignancies]

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

每公斤每小时978加减422毫升。

978 +/- 422 mL/h/kg

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

cladribine大约20%与血浆蛋白结合。

Cladribine is bound approximately 20% to plasma proteins.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

尚不清楚克拉屈滨是否分布进入母乳。

It is not known whether cladribine is distributed into breast milk.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  T
• 安全说明：
  S22,S26,S36,S37/39,S45
• 危险类别码：
  R23/24/25,R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29349990
• RTECS号：
  AU7357560
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P260,P264,P270,P280,P301+P310+P330,P308+P313,P405,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H301,H341,H361,H372

制备方法与用途

功能主治

主要对毛细胞白血病疗效很好，对其他淋巴瘤及白血病亦有效。

生物活性

Cladribine（Leustatin, 2-CdA, 2-氯脱氧腺苷, 2-Chloro-2′-脱氧腺苷, CldAdo）是一种腺苷脱氨酶抑制剂，作用于U266、RPMI8226和MM1.S细胞，IC50分别约为2.43 μM、0.75 μM和0.18 μM。

靶点

Target	Value
腺苷脱氨酶 (MM1.S 细胞)	0.18 μM
腺苷脱氨酶 (RPMI8226 细胞)	0.75 μM
腺苷脱氨酶 (U266 细胞)	2.43 μM

体外研究

Cladribine对毛细胞白血病（HCL）发挥显著的活性，延长完全缓解期。该药物通过诱导DNA链断裂累积并激活淋巴细胞中的抑癌基因p53来发挥作用。Cladribine可能调节MM细胞中STAT3活性。Cladribine在不同细胞系中表现出剂量依赖性的抑制作用：U266对Cladribine最不敏感，而MM1.S最敏感。Cladribine治疗导致细胞周期G1期的比例逐渐增加，并减少S期细胞数量。在某些条件下，Cladribine还可能增加U266细胞中G2-M期的比例。此外，在RPMI8226和MM1.S细胞中观察到Cladribine剂量依赖性诱导的细胞凋亡。0.2 μM Cladribine治疗时间依赖性显著诱导MM1.S中的caspase-3、-8和-9激活及PARP裂解。Cladribine以剂量依赖的方式显著降低磷酸化STAT3 (p-STAT3)水平，但不影响总STAT3蛋白质水平。在HSB2细胞中，Cladribine具有浓度依赖性诱导细胞凋亡的潜能。Cladribine还以剂量依赖的方式抑制原代肥大细胞（MC）及其系HMC-1生长，并且含有KIT D816V突变的HMC-1.2细胞比无该突变的HMC-1.1细胞对Cladribine更敏感。Cladribine还降低了CD14表达。

体内研究

Cladribine (0.7-3.5 mM)和/或diltiazem (2.4 mM)，通过腹腔注射到成年斑马鱼，可分析心血管健康的潜在标志物——红血球（RBC）裂解物嘌呤核苷酸水平。Diltiazem能增强Cladribine的作用效果。

用途

Cladribine是一种耐腺苷脱氨酶的脱氧腺苷类似物，主要用于治疗活动性毛细胞白血病。

生产方法

2,6-二氯嘌呤(I)(0.95g, 5mmol)和氢化钠(50%分散油, 0.25g, 5.2mmol)悬浮于35ml无水乙腈，在室温及氮气保护下搅拌30min。在搅拌下20min内分批加入1-氯-2-去氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-赤式-呋喃戊糖(II)(1.95g，5mmol)。加毕，再搅拌15h。滤去少量不溶物，浓缩剩余的油状物，并经硅胶柱层析，用甲苯-丙酮（9：1, 体积比）洗脱。得到的固体再用乙醇结晶，得1.60g化合物(Ⅲ)，熔点159-162℃。

化合物(Ⅲ)(2.50g, 4.6mmol)溶于60ml饱和氨的甲醇溶液（0℃饱和），在100℃搅拌5h。蒸发至干，剩余物经硅胶柱层析，用氯仿-甲醇（8：2, 体积比）洗脱。再乙醇结晶，得0.87g克拉屈滨，熔点220℃（软化）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  克拉屈滨 在 一水合肼 、 溶剂黄146 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 17.0h， 以91%的产率得到2-azidodeoxyadenosine
  参考文献：
  名称：

  2-叠氮腺嘌呤β-D-戊呋喃核苷衍生物中的叠氮基/四唑互变异构现象

  摘要：

  已经合成了 2-叠氮腺嘌呤的 β-D-呋喃核苷衍生物及其 2'-脱氧-、2',3'-二脱氧-和 2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢对应物。所有这些化合物都是通过制备它们的 2-氯前体获得的。这些被转化为它们的 2-肼衍生物，在酸性介质中用硝酸钠处理后得到目标核苷。详细研究了在此类核苷类似物中观察到的叠氮基/四唑互变异构现象。还测试了这些化合物对 HIV 和 HBV 的活性，但没有显示出显着的抗病毒作用。(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2003)

  DOI：

  10.1002/ejoc.200300274
• 作为产物：
  描述：

  O-((6aR,8R,9R,9aR)-8-(6-amino-2-chloro-9H-purin-9-yl)-2,2,4,4-tetraisopropyltetrahydro-6H-furo[3,2-f][1,3,5,2,4]trioxadisilocin-9-yl) O-phenyl carbonothioate 在 氟化铵 、 偶氮二异丁腈 、 三(三甲基硅基)硅烷 作用下， 以 1,4-二氧六环 、 甲醇 为溶剂， 生成 克拉屈滨
  参考文献：
  名称：

  2-叠氮腺嘌呤β-D-戊呋喃核苷衍生物中的叠氮基/四唑互变异构现象

  摘要：

  已经合成了 2-叠氮腺嘌呤的 β-D-呋喃核苷衍生物及其 2'-脱氧-、2',3'-二脱氧-和 2',3'-二脱氧-2',3'-二脱氢对应物。所有这些化合物都是通过制备它们的 2-氯前体获得的。这些被转化为它们的 2-肼衍生物，在酸性介质中用硝酸钠处理后得到目标核苷。详细研究了在此类核苷类似物中观察到的叠氮基/四唑互变异构现象。还测试了这些化合物对 HIV 和 HBV 的活性，但没有显示出显着的抗病毒作用。(© Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 69451 Weinheim, Germany, 2003)

  DOI：

  10.1002/ejoc.200300274

文献信息

• [EN] ACC INHIBITORS AND USES THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE L'ACC ET UTILISATIONS ASSOCIÉES
  申请人：GILEAD APOLLO LLC

  公开号：WO2017075056A1

  公开（公告）日：2017-05-04

  The present invention provides compounds I and II useful as inhibitors of Acetyl CoA Carboxylase (ACC), compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物I和II，这些化合物可用作乙酰辅酶A羧化酶（ACC）的抑制剂，以及它们的组合物和使用方法。
• [EN] COMPOUNDS AND COMPOSITIONS COMPRISING CDK INHIBITORS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF CANCER<br/>[FR] COMPOSÉS ET COMPOSITIONS COMPRENANT DES INHIBITEURS DES CDK ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER
  申请人：UNIV GEORGIA STATE RES FOUND

  公开号：WO2010129858A1

  公开（公告）日：2010-11-11

  Disclosed herein are compounds suitable for use as antitumor agents, methods for treating cancer wherein the disclosed compounds are used in making a medicament for the treatment of cancer, methods for treating a tumor comprising, administering to a subject a composition comprising one or more of the disclosed cytotoxic agents, and methods for preparing the disclosed antitumor agents.

  本文披露了适用作抗肿瘤药剂的化合物，用于治疗癌症的方法，其中所披露的化合物用于制备治疗癌症的药物，治疗肿瘤的方法包括向受试者施用包含一种或多种所披露的细胞毒性药剂的组合物，以及制备所披露的抗肿瘤药剂的方法。
• [EN] INHIBITORS OF BRUTON'S TYROSINE KINASE<br/>[FR] INHIBITEURS DE TYROSINE KINASE DE BRUTON
  申请人：BIOCAD JOINT STOCK CO

  公开号：WO2018092047A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention relates to a new compound of formula I: or pharmaceutically acceptable salt, solvate or stereoisomer thereof, wherein: V1 is C or N, V2 is C(R2) or N, whereby if V1 is C then V2 is N, if V1 is C then V2 is C(R2), or if V1 is N then V2 is C(R2); each n, k is independently 0, 1; each R2, R11 is independently H, D, Hal, CN, NR'R", C(O)NR'R", C1-C6 alkoxy; R3 is H, D, hydroxy, C(O)C1-C6 alkyl, C(O)C2-C6 alkenyl, C(O)C2-C6 alkynyl, C1-C6 alkyl; R4 is H, Hal, CN, CONR'R", hydroxy, C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy; L is CH2, NH, O or chemical bond; R1 is selected from the group of the fragments, comprising: Fragment 1, Fragment 2, Fragment 3 each A1, A2, A3, A4 is independently CH, N, CHal; each A5, A6, A7, A8, A9 is independently C, CH or N; R5 is H, CN, Hal, CONR'R", C1-C6 alkyl, non-substituted or substituted by one or more halogens; each R' and R" is independently selected from the group, comprising H, C1-C6 alkyl, C1-C6 cycloalkyl, aryl; R6 is selected from the group: [formula II] each R7, R8, R9, R10 is independently vinyl, methylacetylenyl; Hal is CI, Br, I, F, which have properties of inhibitor of Bruton's tyrosine kinase (Btk), to pharmaceutical compositions containing such compounds, and their use as pharmaceuticals for treatment of diseases and disorder.

  本发明涉及一种新的化合物，其化学式为I：或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或立体异构体，其中：V1为C或N，V2为C(R2)或N，如果V1为C，则V2为N，如果V1为C，则V2为C(R2)，或者如果V1为N，则V2为C(R2)；每个n，k独立地为0或1；每个R2，R11独立地为H，D，Hal，CN，NR'R"，C(O)NR'R"，C1-C6烷氧基；R3为H，D，羟基，C(O)C1-C6烷基，C(O)C2-C6烯基，C(O)C2-C6炔基，C1-C6烷基；R4为H，Hal，CN，CONR'R"，羟基，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基；L为CH2，NH，O或化学键；R1从包括的片段组中选择：片段1，片段2，片段3，每个A1，A2，A3，A4独立地为CH，N，CHal；每个A5，A6，A7，A8，A9独立地为C，CH或N；R5为H，CN，Hal，CONR'R"，C1-C6烷基，未取代或被一个或多个卤素取代；每个R'和R"独立地从包括H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，芳基的组中选择；R6从组中选择：[化学式II]每个R7，R8，R9，R10独立地为乙烯基，甲基乙炔基；Hal为CI，Br，I，F，具有布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）抑制剂的性质，以及含有这种化合物的药物组合物，以及它们作为治疗疾病和紊乱的药物的用途。
• [EN] DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF JAK<br/>[FR] COMPOSÉS DE DIHYDROPYRROLONAPHTYRIDINONE COMME INHIBITEURS DE JAK
  申请人：TAKEDA PHARMACEUTICAL

  公开号：WO2010144486A1

  公开（公告）日：2010-12-16

  Disclosed are JAK inhibitors of formula (I) where G1, R1, R2, R3, R4, R5, R6, and R7 are defined in the specification. Also disclosed are pharmaceutical compositions, kits and articles of manufacture which contain the compounds, methods and materials for making the compounds, and methods of using the compounds to treat diseases, disorders, and conditions involving the immune system and inflammation, including rheumatoid arthritis, hematological malignancies, epithelial cancers (i.e., carcinomas), and other diseases, disorders or conditions associated with JAK.

  揭示了式(I)的JAK抑制剂，其中G1、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7在规范中定义。还披露了含有这些化合物的药物组合物、试剂盒和制造物品，制备这些化合物的方法和材料，以及使用这些化合物治疗涉及免疫系统和炎症的疾病、紊乱和症状的方法，包括类风湿关节炎、血液恶性肿瘤、上皮癌（即癌症）和其他与JAK相关的疾病、紊乱或症状。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。