克拉屈滨 | 5542-92-7

• 物质功能分类: 生物化工 - 核苷类药物 - 脱氧核苷酸及其类似物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 核苷、核苷酸和类似物 - 嘌呤核苷
• 中文名称: 克拉屈滨
• 英文名称: 5-(6-Amino-2-chloropurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-ol
• CAS: 5542-92-7；4291-63-8
• 化学式: C₁₀H₁₂ClN₅O₃
• 分子量: 285.69
• InChiKey: PTOAARAWEBMLNO-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  181-185 °C(lit.)
• 比旋光度：
  D25 -18.8° (c = 1 in DMF)
• 沸点：
  547.6±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  2.03±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  微溶于水，溶于二甲基亚砜，微溶于甲醇，几乎不溶于乙腈。
• 最大波长(λmax)：
  265nm(EtOH aq.)(lit.)
• 稳定性/保质期：
  在常温常压下稳定，从水中结晶，在210～215℃软化，固化后变为棕色；从乙醇中结晶，熔点为220～230℃（软化），再固化后仍呈棕色，在300℃以下不再熔化。[α]D23值为-18.8°(C=1，二甲基甲酰胺)。紫外吸收最大值分别为：在0.1mol/L氢氧化钠中为265nm，在0.1mol/L盐酸中也为265nm。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.8
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  119
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 储存条件：
  请将药品存放在避光、通风干燥的地方，并密封保存。

制备方法与用途

功能主治

主要对毛细胞白血病疗效很好，对其他淋巴瘤及白血病亦有效。

生物活性

Cladribine（Leustatin, 2-CdA, 2-氯脱氧腺苷, 2-Chloro-2′-脱氧腺苷, CldAdo）是一种腺苷脱氨酶抑制剂，作用于U266、RPMI8226和MM1.S细胞，IC50分别约为2.43 μM、0.75 μM和0.18 μM。

靶点

Target	Value
腺苷脱氨酶 (MM1.S 细胞)	0.18 μM
腺苷脱氨酶 (RPMI8226 细胞)	0.75 μM
腺苷脱氨酶 (U266 细胞)	2.43 μM

体外研究

Cladribine对毛细胞白血病（HCL）发挥显著的活性，延长完全缓解期。该药物通过诱导DNA链断裂累积并激活淋巴细胞中的抑癌基因p53来发挥作用。Cladribine可能调节MM细胞中STAT3活性。Cladribine在不同细胞系中表现出剂量依赖性的抑制作用：U266对Cladribine最不敏感，而MM1.S最敏感。Cladribine治疗导致细胞周期G1期的比例逐渐增加，并减少S期细胞数量。在某些条件下，Cladribine还可能增加U266细胞中G2-M期的比例。此外，在RPMI8226和MM1.S细胞中观察到Cladribine剂量依赖性诱导的细胞凋亡。0.2 μM Cladribine治疗时间依赖性显著诱导MM1.S中的caspase-3、-8和-9激活及PARP裂解。Cladribine以剂量依赖的方式显著降低磷酸化STAT3 (p-STAT3)水平，但不影响总STAT3蛋白质水平。在HSB2细胞中，Cladribine具有浓度依赖性诱导细胞凋亡的潜能。Cladribine还以剂量依赖的方式抑制原代肥大细胞（MC）及其系HMC-1生长，并且含有KIT D816V突变的HMC-1.2细胞比无该突变的HMC-1.1细胞对Cladribine更敏感。Cladribine还降低了CD14表达。

体内研究

Cladribine (0.7-3.5 mM)和/或diltiazem (2.4 mM)，通过腹腔注射到成年斑马鱼，可分析心血管健康的潜在标志物——红血球（RBC）裂解物嘌呤核苷酸水平。Diltiazem能增强Cladribine的作用效果。

用途

Cladribine是一种耐腺苷脱氨酶的脱氧腺苷类似物，主要用于治疗活动性毛细胞白血病。

生产方法

2,6-二氯嘌呤(I)(0.95g, 5mmol)和氢化钠(50%分散油, 0.25g, 5.2mmol)悬浮于35ml无水乙腈，在室温及氮气保护下搅拌30min。在搅拌下20min内分批加入1-氯-2-去氧-3,5-二-O-对甲苯甲酰基-α-D-赤式-呋喃戊糖(II)(1.95g，5mmol)。加毕，再搅拌15h。滤去少量不溶物，浓缩剩余的油状物，并经硅胶柱层析，用甲苯-丙酮（9：1, 体积比）洗脱。得到的固体再用乙醇结晶，得1.60g化合物(Ⅲ)，熔点159-162℃。

化合物(Ⅲ)(2.50g, 4.6mmol)溶于60ml饱和氨的甲醇溶液（0℃饱和），在100℃搅拌5h。蒸发至干，剩余物经硅胶柱层析，用氯仿-甲醇（8：2, 体积比）洗脱。再乙醇结晶，得0.87g克拉屈滨，熔点220℃（软化）。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  2-chloro-6-trimethylsilylamino-9-[3,5-di-O-(4-chlorobenzoyl)-2-deoxy-β-D-ribofuranosyl]-purine 以86的产率得到克拉屈滨
  参考文献：
  名称：

  Org. Process Res. Dev. 2013, 17, 1419-1429

  摘要：

  DOI：

文献信息

• [EN] CRYSTALLINE FORM OF CLADRIBINE AND PROCESS FOR PREPARATION THEREOF<br/>[FR] FORME CRISTALLINE DE LA CLADRIBINE ET SON PROCÉDÉ DE PRÉPARATION
  申请人：SCINOPHARM TAIWAN LTD

  公开号：WO2011054179A1

  公开（公告）日：2011-05-12

  Crystalline form of cladribine characterized by a powder X-ray diffraction pattern having a peak at about 26.1° ± 0.2° two-theta (2θ) is disclosed. An amorphous form of cladribine is also disclosed herein. Either of these forms of cladrbine can be incorporated with a pharmaceutically acceptable carrier to form a pharmaceutical composition for treating cancer.

  本文披露了一种具有粉末X射线衍射图谱的克拉德利宾结晶形式，该图谱在约26.1°± 0.2°的二θ处具有峰值。本文还披露了克拉德利宾的非晶形式。这些克拉德利宾形式之一可以与药学上可接受的载体结合，形成用于治疗癌症的制药组合物。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF 9-BETA-ANOMERIC NUCLEOSIDE ANALOGS<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION D'ANALOGUES DE NUCLEOSIDES 9-BETA-ANOMERIQUE
  申请人：ASH STEVENS INC

  公开号：WO2004018490A1

  公开（公告）日：2004-03-04

  A process for substantially enhancing the regio and stereoselective synthesis of 9-β-anomeric nucleoside analogs is described. The introduction of the sugar moiety onto a 6-substituted purine base was preformed so that only the 9-β-D- or L-purine nucleoside analogs were obtained. This regio and stereoselective introduction of the sugar moiety allows the synthesis of nucleoside analogs and in particular 2'-deoxy, 3'-deoxy, 2'-deoxy-2'-β-fluoro and 2', 3'-dideoxy-2'-β-fluoro purine nucleoside analogs in high yield without virtually any formation of the 7-positional isomers. The compounds are drugs or intermediates to drugs.

  本文描述了一种显著增强9-β-异构核苷类似物的区域和立体选择性合成的过程。将糖基引入到6-取代嘌呤碱基上，以便只获得9-β-D-或L-嘌呤核苷类似物。这种糖基的区域和立体选择性引入允许高产率地合成核苷类似物，特别是2'-去氧、3'-去氧、2'-去氧-2'-β-氟和2'、3'-二去氧-2'-β-氟嘌呤核苷类似物，几乎不形成7位异构体。这些化合物是药物或药物中间体。
• DOUBLE-LIVER-TARGETING PHOSPHORAMIDATE AND PHOSPHONOAMIDATE PRODRUGS
  申请人：NANJING MOLECULAR RESEARCH, INC.

  公开号：US20130210757A1

  公开（公告）日：2013-08-15

  This application discloses phosphoramidate and phosphonoamidate prodrugs of alcohol-based therapeutic agents, such as nucleosides, nucleotides, acyclonucleosides, C-nucleosides, and C-nucleotides, and use of these prodrugs for treatment of diseases or disorders, including infectious diseases and cancers. This application also discloses a general method for enhancing bioavailability and/or liver-targeting property of alcohol drugs through converting the alcohol drugs to phosphoramidate or phosphonoamidate prodrugs, and methods of preparation of these prodrugs.

  本申请公开了醇类治疗剂的磷酰胺酸和磷酸胺酯前药，例如核苷、核苷酸、非环核苷、C-核苷和C-核苷酸，以及使用这些前药治疗疾病或疾病的方法，包括传染病和癌症。本申请还公开了一种通用方法，通过将醇类药物转化为磷酰胺酸或磷酸胺酯前药，增强醇类药物的生物利用度和/或肝靶向性，以及这些前药的制备方法。
• CYCLOBUTYL PURINE DERIVATIVE, ANGIOGENESIS PROMOTING AGENT, LUMEN FORMATION PROMOTING AGENT, NEUROCYTE GROWTH PROMOTING AGENT, AND DRUG
  申请人：Tsukamoto Ikuko

  公开号：US20110230659A1

  公开（公告）日：2011-09-22

  Provided is a compound having at least one selected from the group consisting of cell growth promoting activity, angiogenesis promoting activity, lumen formation promoting activity, cell migration promoting activity, and neurocyte growth promoting activity, which is a chemically stable low-molecular-weight substance that has high absorbability and can be supplied stably at a low cost because of its low molecular weight. A cyclobutyl purine derivative, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate, or hydrate thereof according to the present invention is a cyclobutyl purine derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate, or hydrate thereof.

  提供的化合物具有至少以下一种活性：细胞生长促进活性、血管生成促进活性、腔隙形成促进活性、细胞迁移促进活性和神经元生长促进活性。该化合物是一种化学稳定的低分子量物质，具有高吸收性，并且由于其低分子量，可以以低成本稳定供应。根据本发明，环丁基嘌呤衍生物、其互变异构体或对映异构体、或其盐、溶剂或水合物是由下式（1）表示的环丁基嘌呤衍生物、其互变异构体或对映异构体、或其盐、溶剂或水合物。
• CYCLOBUTYL PURINE DERIVATIVE, ANGIOGENESIS PROMOTING AGENT, LUMENIZATION PROMOTING AGENT, NEUROCYTE GROWTH PROMOTING AGENT, AND DRUG
  申请人：National University Corporation Kagawa University

  公开号：EP2377865A1

  公开（公告）日：2011-10-19

  Provided is a compound having at least one selected from the group consisting of cell growth promoting activity, angiogenesis promoting activity, lumen formation promoting activity, cell migration promoting activity, and neurocyte growth promoting activity, which is a chemically stable low-molecular-weight substance that has high absorbability and can be supplied stably at a low cost because of its low molecular weight. A cyclobutyl purine derivative, a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate, or hydrate thereof according to the present invention is a cyclobutyl purine derivative represented by the following general formula (1), a tautomer or stereoisomer thereof, or a salt, solvate, or hydrate thereof.

  本发明提供了一种化合物，该化合物具有至少一种选自细胞生长促进活性、血管生成促进活性、管腔形成促进活性、细胞迁移促进活性和神经细胞生长促进活性组成的组的活性，它是一种化学性质稳定的低分子量物质，具有高吸收性，并且由于其分子量低，可以以较低的成本稳定供应。根据本发明的环丁基嘌呤衍生物、其同分异构体或立体异构体，或其盐、溶液或水合物是由以下通式（1）表示的环丁基嘌呤衍生物、其同分异构体或立体异构体，或其盐、溶液或水合物。