决奈达隆 | 141626-36-0

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗心律失常药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 决奈达隆
• 中文别名: 决萘达隆
• 英文名称: dronedarone
• 英文别名: N-[2-butyl-3-{4-[(3-dibutylamino)propoxy]benzoyl}-1-benzofuran-5-yl]methanesulfonamide；N-(2-butyl-3-(4-(3-(dibutylamino)propoxy)benzoyl)benzofuran-5-yl)methanesulfonamide；N-[2-n-butyl-3-[4-[-3(-di-n-butylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-yl]-methanesulfonamide；N-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-1-benzofuran-5-yl]methanesulfonamide
• CAS: 141626-36-0
• 化学式: C₃₁H₄₄N₂O₅S
• 分子量: 556.767
• InChiKey: ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  65.3°
• 沸点：
  683.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.143±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO 中≥27.84 mg/mL；不溶于水；乙醇中≥49.8 mg/mL
• 颜色/状态：
  Crystals from acetone/hexane
• 蒸汽压力：
  1.26X10-15 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation: +32 deg at 25 °C/D (ethanol)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.2
• 重原子数：
  39
• 可旋转键数：
  18
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.52
• 拓扑面积：
  97.2
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

多非利特主要经CYP3A介导的肝脏代谢。多非利特的初始代谢涉及N-脱丁基化，形成N-脱丁基多非利特，该代谢物保留母化合物1/10至1/3的药理活性。N-脱丁基多非利特可以通过O-脱烷基化进一步代谢为酚多非利特，通过氧化脱氨作用代谢为丙酸多非利特。多非利特还可以通过CYP2D6代谢形成苯并呋喃-羟基多非利特。其他可检测到的代谢物包括C-脱烷基多非利特和二丁基胺-羟基多非利特，以及具有未确定化学结构的其他少量下游代谢物。

Dronedarone predominantly undergoes CYP3A-mediated hepatic metabolism. Initial metabolism of dronedarone involves N-debutylation to form the N-debutyl-dronedarone, which retains 1/10 to 1/3 of pharmacological activity of the parent compound. N-debutyl-dronedarone can be further metabolized to phenol-dronedarone via O-dealkylation and propanoic acid-dronedarone via oxidative deamination. Dronedarone can also be metabolized by CYP2D6 to form benzofuran-hydroxyl-dronedarone. Other detectable metabolites include C-dealkyl-dronedarone and dibutylamine-hydroxyl-dronedarone, along with other minor downstream metabolites with undetermined chemical structures.

来源:DrugBank

代谢

Dronedarone广泛代谢，主要由CYP 3A4代谢（见4.5节）。主要的代谢途径包括N-脱丁基化形成主要循环活性代谢物，随后经过氧化、氧化脱氨形成非活性的丙酸代谢物，再经过氧化和直接氧化。N-脱丁基代谢物具有药理动力学活性，但比Dronedarone低3到10倍。这个代谢物对Dronedarone在人体中的药理活性有所贡献。

Dronedarone is extensively metabolised, mainly by CYP 3A4 (see section 4.5). The major metabolic pathway includes N-debutylation to form the main circulating active metabolite followed by oxidation, oxidative deamination to form the inactive propanoic acid metabolite, followed by oxidation, and direct oxidation. The N-debutyl metabolite exhibits pharmacodynamic activity but is 3 to 10-times less potent than dronedarone. This metabolite contributes to the pharmacological activity of dronedarone in humans.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

长期使用度鲁达隆与多达12%的患者出现轻度血清酶升高有关，但在比较组甚至安慰剂接受者中也发现了类似的比率。在慢性度鲁达隆治疗期间发生的血清转氨酶升高通常是轻到中度的严重程度，且无症状，很少需要停药或调整剂量。在批准前的临床试验中，没有描述明显的临床肝损伤。然而，自从其获得批准并更广泛使用以来，度鲁达隆已经与几例出现黄疸的临床明显肝损伤病例有关，其中一些情况严重。损伤的出现时间从2个月到11个月不等，临床表现类似于急性病毒性肝炎，症状包括疲劳和腹部不适，随后出现黄疸和血清酶升高的肝细胞模式。有几例导致了急性肝衰竭，需要紧急肝移植。然而，度鲁达隆引起的临床明显肝损伤的特定临床特征尚未得到很好的定义，度鲁达隆与所描述的肝损伤之间的关系也并非总是有充分的记录。

Chronic therapy with dronedarone has been associated with mild serum enzyme elevations in up to 12% of patients, but similar rates were found in comparator arms and even in placebo recipients. The serum aminotransferase elevations that occur during chronic dronedarone therapy are generally mild-to-moderate in severity and asymptomatic, rarely requiring discontinuation or dose modification. In preapproval clinical trials, clinically apparent liver injury was not described. Since its approval and more wide scale use, however, dronedarone has been linked to several cases of clinically apparent liver injury with jaundice, some of which have been severe. The onset of injury ranged from 2 to 11 months and the clinical presentation was similar to acute viral hepatitis, with symptoms of fatigue and abdominal discomfort followed by jaundice and a hepatocellular pattern of serum enzyme elevations. Several instances have resulted in acute liver failure requiring emergency liver transplantation. However, specific clinical features of cases of clinically apparent liver injury from dronedarone have not been well defined and the relationship of dronedarone to the described liver injury has not always been well documented.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名称：多非利特

Compound:dronedarone

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：7

Severity Grade:7

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

Dronedarone 口服给药后吸收良好（>70%）。由于其广泛的首次通过代谢，系统生物利用度较低。未服用高脂肪餐和服用高脂肪餐时，Dronedarone 的绝对生物利用度分别为 4% 和 15%。在服用食物后 3 至 6 小时内，Dronedarone 及其主要循环代谢物 N-去丁基代谢物的血浆浓度达到峰值。在每日两次重复给予 400 毫克 Dronedarone 后，稳态在开始治疗的 4 至 8 天内达到。N-去丁基代谢物的稳态 Cmax 和系统暴露与母体化合物相似。

Dronedarone is well absorbed after oral administration (>70%). It displays low systemic bioavailability due to extensive first-pass metabolism. The absolute bioavailability of dronedarone without and with a high-fat meal is 4% and 15%, respectively. The peak plasma concentrations of dronedarone and its main circulating N-debutyl metabolite are reached within 3 to 6 hours after administration with food. Following repeated administration of 400 mg dronedarone twice daily, the steady-state was reached within 4 to 8 days of initial treatment. The steady-state Cmax and systemic exposure to the N-debutyl metabolite are similar to that of the parent compound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

口服给药后，约84%的标记剂量以代谢物形式随粪便排出，6%以代谢物形式随尿液排出。未改变的母化合物和N-脱丁基代谢物在血浆中的总放射性占比不到15%。

Following oral administration, about 84% of the labeled dose is excreted in feces and 6% is excreted in urine, mainly as metabolites. Unchanged parent compound and the N-debutyl metabolite accounted for less than 15% of the total radioactivity in the plasma.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态下分布容积范围为1200至1400升，系经静脉给药后测定。

The volume of distribution at steady-state ranges from 1200 to 1400 L following intravenous administration.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

静脉给药后，清除率范围在130到150升/小时。

Following intravenous administration, the clearance ranged from 130 to 150 L/h.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

体外血浆蛋白结合率方面，度洛雷酮和其N-脱丁基代谢物的结合率分别为99.7%和98.5%，且这种结合是不可饱和的。这两种化合物主要与白蛋白结合。静脉给药后，稳态分布体积（Vss）的范围在1,200到1,400升之间。

The in vitro plasma protein binding of dronedarone and its N-debutyl metabolite is 99.7% and 98.5% respectively and is not saturable. Both compounds bind mainly to albumin. After intravenous administration the volume of distribution at steady state (Vss) ranges from 1,200 to 1,400 L.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 海关编码：
  3004909090
• 危险性防范说明：
  P260,P264,P270,P301+P312+P330,P314,P501
• 危险性描述：
  H302,H373
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

决奈达隆是一种抗心律失常药物，主要用于以下几类患者：

1. 阵发性或持续性心房颤动(AF)或心房扑动(AFL)：这类患者通常已经经历过一次或多次的心律失常事件。

2. 近期AF/AFL发作的患者：这包括在最近几个月内曾经历心房颤动或心房扑动的病人，即使他们可能已经恢复正常心律。

3. 伴有心血管风险因子的患者：这些患者可能有其他增加心脏问题的风险因素，如高血压、冠状动脉疾病等。

4. 窦性心律或心律可复律的患者：这类患者的心脏节律可以被恢复到正常的窦性心律，或者他们当前处于正常的心动周期中。

总之，决奈达隆适用于有明确心房颤动或扑动病史并且存在较高的复发风险或已经经历过相关症状的患者。通过使用这种药物，医生希望减少这些患者的住院需求和改善他们的生活质量。然而，在开始治疗前，应仔细评估每位患者的整体健康状况，并考虑潜在的风险与益处。

值得注意的是，决奈达隆可能与其他某些药物相互作用（如抗真菌药、大环内酯类抗生素、CYP3A酶诱导剂等），因此在使用时需要谨慎，并遵循医生的指导进行剂量调整和监测。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  决奈达隆 在 硫酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 1.33h， 以5.5 g的产率得到2-butyl-3-(4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl)-5-methansulfonylamino-benzofuran sulfate
  参考文献：
  名称：

  PREPARATION PROCESS OF DRONEDARONE AND ITS SALTS

  摘要：

  本发明提供了一种制备多瑞纳酮或其药学上可接受的盐的方法。该方法包括将5-氨基-2-丁基-3-(4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯甲酰)苯并呋喃（化合物A）与甲磺酰氯反应，不需要催化剂，以提供粗多瑞纳酮盐酸盐，然后对其进行纯化以得到高度纯净的产物。然后，多瑞纳酮盐酸盐可以通过与碱性溶剂处理转化为高度纯净的多瑞纳酮，多瑞纳酮可以进一步转化为其他药学上可接受的多瑞纳酮盐。在此过程中，化合物A和甲磺酰氯之间的酰化反应成功进行，并抑制了二甲基磺酰副产物的形成。

  公开号：

  US20130072697A1
• 作为产物：
  描述：

  4-(3-chloropropoxy)benzoyl chloride 在 四丁基溴化铵 、 四氯化锡 、 碳酸氢钠 、 三乙胺 、 甲胺 、 potassium iodide 作用下， 以 二氯甲烷 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 异丙醇 、 甲苯 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 决奈达隆
  参考文献：
  名称：

  纯化的纯决奈达隆盐酸盐的改进的可扩展路线

  摘要：

  通过2-（-2-丁基-1-苯并呋喃-5-基）-1 H-异吲哚-1,3（2 H）二酮（12）的Friedel-Craft酰化反应，有效合成可得的决奈达隆盐酸盐（2）通过使用伊顿试剂代替诸如AlCl 3或SnCl 4的有害和有毒金属卤化物催化剂，已经开发出了具有高收率和高纯度的4-（3-氯丙氧基）苯甲酸（13）。

  DOI：

  10.1021/op300017v

文献信息

• CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY
  申请人：Cerulean Pharma Inc.

  公开号：US20130196906A1

  公开（公告）日：2013-08-01

  Provided are methods relating to the use of CDP-therapeutic agent conjugates for the treatment of a disease or disorder, e.g., autoimmune disease, inflammatory disease, central nervous system disorder, cardiovascular disease, or metabolic disorder. Also provided are CDP-therapeutic agent conjugates, particles comprising CDP-therapeutic agent conjugates, and compositions comprising CDP-therapeutic agent conjugates.

  提供了关于使用CDP-治疗剂偶联物治疗疾病或紊乱的方法，例如自身免疫疾病、炎症性疾病、中枢神经系统紊乱、心血管疾病或代谢紊乱。还提供了CDP-治疗剂偶联物、包含CDP-治疗剂偶联物的颗粒以及包含CDP-治疗剂偶联物的组合物。
• Fused cyclic modulators of nuclear hormone receptor function
  申请人：——

  公开号：US20030114420A1

  公开（公告）日：2003-06-19

  Fused cyclic compounds, methods of using such compounds in the treatment of nuclear hormone receptor-associated conditions such as cancer and immune disorders, and pharmaceutical compositions containing such compounds.

  融合环化合物，使用这种化合物治疗与核激素受体相关疾病（如癌症和免疫紊乱）的方法，以及含有这种化合物的药物组合物。
• [EN] PHOSPHORAMIDIC ACID PRODRUGS OF 5 - [5 - PHENYL- 4 - (PYRIDIN- 2 - YLMETHYLAMINO) QUINAZOLIN- 2 - YL] PYRIDINE- 3 - SULFONAMIDE<br/>[FR] PROMÉDICAMENTS D'ACIDE PHOSPHORAMIDIQUE DE 5-[5-PHÉNYL-4-(PYRIDIN-2-YLMÉTHYLAMINO)QUINAZOLIN-2-YLE]PYRIDINE-3-SULFONAMIDE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2013188254A1

  公开（公告）日：2013-12-19

  A compound of structural formula (I), wherein R is H or -PO3H or a pharmaceutically acceptable salt form thereof. The compounds are useful as inhibitors of potassium channel function and in the treatment and prevention of arrhythmia, IKur-associated disorders, and other disorders mediated by ion channel function.

  其中R是H或-PO3H或其药物可接受的盐形式的化合物结构式(I)。这些化合物作为钾通道功能的抑制剂，以及用于治疗和预防心律不齐、IKur相关疾病和其他由离子通道功能介导的疾病是有用的。
• [EN] BIOREVERSABLE PROMOIETIES FOR NITROGEN-CONTAINING AND HYDROXYL-CONTAINING DRUGS<br/>[FR] PRO-FRAGMENTS BIORÉVERSIBLES POUR MÉDICAMENTS CONTENANT DE L'AZOTE ET DE L'HYDROXYLE
  申请人：BAIKANG SUZHOU CO LTD

  公开号：WO2015081891A1

  公开（公告）日：2015-06-11

  Disclosed are promoieties of the following formula which can be used to form prodrugs of nitrogen-containing or hydroxyl-containing drug or a pharmaceutically active agent: (I) and pharmaceutical compositions comprising the prodrugs.

  披露了以下公式的促销性质，它们可用于形成含有氮或羟基的药物或药物活性剂的的前药：(I)以及包含这些前药的药物组合物。
• Bicyclic modulators of androgen receptor function
  申请人：Nirschl Alexandra

  公开号：US20050197359A1

  公开（公告）日：2005-09-08

  The present invention relates to bicyclic compounds according to formula I, pharmaceutical compositions containing such compounds and methods of using such compounds in the treatment of androgen receptor-associated conditions, such as age-related diseases, for example sarcopenia, wherein R 1 , R 2 , R 5 , X, Y and n are defined herein.

  本发明涉及按照式I的双环化合物，包含这种化合物的药物组合物以及使用这种化合物治疗与雄激素受体相关疾病的方法，例如与年龄相关的疾病，例如肌少症，其中R1、R2、R5、X、Y和n在此处定义。