ingenol | 30220-46-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 英文名称: ingenol
• 英文别名: (1aR,2S,5R,5aR,6S,8aS,9R,10aR)-5,5a,6-trihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-octahydro-1H-2,8a-methanocyclopenta[a]cyclopropa[e][10]annulen-11-one；(1aR,2S,5R,5aR,6S,8aS,9R,10aR)-1a,2,5,5a,6,9,10,10a-octahydro-5,5a,6-trihydroxy-4-(hydroxymethyl)-1,1,7,9-tetramethyl-1H-2,8a-methanocyclopenta[a]cyclopropa[e]cyclodecen-11-one；(+)-ingenol；(-)-ingenol；(1S,4S,5R,6R,9S,10R,12R,14R)-4,5,6-trihydroxy-7-(hydroxymethyl)-3,11,11,14-tetramethyltetracyclo[7.5.1.01,5.010,12]pentadeca-2,7-dien-15-one
• CAS: 30220-46-3
• 化学式: C₂₀H₂₈O₅
• mdl: MFCD27980538
• 分子量: 348.439
• InChiKey: VEBVPUXQAPLADL-POYOOMFHSA-N

物化性质

• 熔点：
  153 °C
• 沸点：
  523.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  0.2
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.75
• 拓扑面积：
  98
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R41,R38
• WGK Germany：
  3
• 危险标志：
  GHS05
• 危险性描述：
  H315,H318
• 危险性防范说明：
  P280,P305 + P351 + P338
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  8
• 危险品运输编号：
  1759

制备方法与用途

概述

巨大戟醇是一种源自大戟科大戟属植物（如大戟、甘遂或千金子）的活性二萜类化合物。它最初于1968年从Euphorbia ingens中分离出来，2012年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗日光性角化病，并成为首个针对该适应症的药物。此外，针对基底细胞癌的II期临床试验也已完成。

提取来源

巨大戟醇主要来源于大戟科大戟属植物的大戟全草、甘遂或千金子（大戟科植物续随子Euphorbia lathyris的种子）[2]。

分析方法

通过高效液相色谱-紫外检测器(HPLC-DAD)或HPLC-电子捕获二极管检测器(ELSD)测定巨大戟醇含量，并辅以质谱(Mass)和核磁(NMR)鉴定。

药理药效

具有显著的抗癌、抗病毒活性。

用途

巨大戟醇可用于作为合成巨大戟醇甲基丁烯酸酯的关键中间体。2012年1月25日，Picato（商品名）获FDA批准用于光化性角化病(AK)的局部治疗[5]。

此外，HPLC-ELSD法测定巨大戟醇含量可作为甘遂饮片的质量控制方法[3]。

提取分离

巨戟醇提取物的纯化步骤如下：

1. 将提取物加碱水解后，再用酸中和并浓缩得到膏状物。
2. 膏状物在硅胶柱层析装置（包括A、B两柱）中进行分离：A柱用于除去脂溶性杂质，B柱进一步纯化目标化合物。
3. 通过薄层层析筛选确定最终产物的纯度。

合成路线

14步反应可合成巨大戟醇。该过程设计紧凑，以确保每一步成功的重要性。主要步骤包括NCS/DMAP氯化、臭氧化分解、甲基化引入、羟醛缩合以及后续的Pauson-Khand环合等[6]。

具体步骤如下：

1. 氯化和酮还原：通过NCS/DMAP处理，随后进行臭氧化分解得到α-氯酮。
2. 选择性甲基化：对α-位的氯代点与LiNap/MeI反应引入甲基；同时另一个α-位则与醛发生羟醛缩合，并利用格式试剂使羰基转化为乙炔基，保护羟基以备后续Pauson-Khand环合。
3. 环化：在[RhCl(CO)2]2催化下完成[2+2+1]环合生成巴豆二萜骨架，再引入一个甲基完成环化阶段。
4. 氧化步骤：
   • 应用OsO4氧化一个双键引入两个羟基，并进行CDI保护；
   • 重排产物经SeO2在烯丙位引入羟基（18）；
   • 另一羟基经脱保护、脱水形成新的双键，最终通过SeO2引入的烯丙位羟基得到目标化合物。

整个合成路线设计简洁高效，特别是频哪醇重排步骤展现了卓越的创新构思。该合成路径不仅紧凑且直线型，每一环节都至关重要。值得注意的是，该项目由企业发起，并将用于实际工业生产，在天然产物全合成领域具有重要意义[7-8]。

参考资料

1. 高纯度巨大戟醇
2. 千金子化学成分的研究
3. 甘遂饮片中巨大戟二萜醇的含量测定
4. 高纯度巨大戟醇当归酸酯
5. 用于光化性角化病的巨大戟醇甲基丁烯酸酯局部用凝胶
6. 上海宝曼生物科技有限公司
7. 卢国定, 巨大戟醇的提取方法[P]. 浙江: CN106083555A, 2016-11-09.
8. Science：14步反应合成巨大戟醇

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  ingenol 在 盐酸 、 caesium carbonate 、 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲醇 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 3.33h， 生成 ingenol mebutate
  参考文献：
  名称：

  13-氧化烯醇的天然衍生物和人工类似物的全合成及其生物学评估†

  摘要：

  我们已经建立了一种有效的13-氧烯醇天然衍生物（13-氧烯醇-13-十二烷酸酯-20-己酸酯）的合成方法，其特征是通过一个闭环烯烃复分解反应来“直接”构建内部和外部构架高度紧张的结构。和Mislow-Evans型[2,3]-σ重排用于C5处的羟基的立体选择性引入。我们还使用我们的合成策略合成了13-氧化烯醇和间装酚的人工类似物。体外蛋白激酶C（PKC）α和δ的活化分析表明，13-氧烯醇类似物在O13处的十二烷酰基在PKCδ活化中具有重要作用。PKCα或PKCδ激活的13-氧丁烯醇和丁香酚类似物在HL-60细胞中诱导了明显的形态变化和CD11b表达的增加，这是HL-60细胞分化为巨噬细胞样细胞的典型标志。报告。然而，有趣的是，使用13-氧烯醇天然衍生物和13-氧烯醇-13-十二烷酸酯也观察到了相似的分化表型，显示出显着较低的PKCα或PKCδ活化能力，而PKC抑制剂Gö6983减弱了。这表明

  DOI：

  10.1039/c6ob02268e
• 作为产物：
  描述：

  ingenol mebutate 在 水 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 生成 ingenol
  参考文献：
  名称：

  [EN] A CONTINUOUS FLOW PROCESS FOR THE PREPARATION OF INGENOL-3-MEBUTATE
  [FR] PROCÉDÉ À FLUX CONTINU POUR LA PRÉPARATION DE MÉBUTATE D'INGÉNOL-3

  摘要：

  本发明揭示了一种通过在溶液中反应Ingenol或Ingenol阴离子和Angelica酸酐或等效的Angel化剂来制备Ingenol-3-mebutate的连续过程。 连续流程最好在碱性物质（如六甲基二硅氮烷锂（LiHMDS））和/或活化剂（如二环己基碳二亚胺（DCC））的存在下进行。 本发明还揭示了一种回收连续制备Ingenol-3-mebutate的其它反应产物的过程，以形成Ingenol，然后可以将其回收以形成Ingenol-3-mebutate。

  公开号：

  WO2015176175A1

文献信息

• IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF
  申请人：Kymera Therapeutics, Inc.

  公开号：US20190192668A1

  公开（公告）日：2019-06-27

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。
• [EN] COMBINATIONS OF INHIBITORS OF IRAK4 WITH INHIBITORS OF BTK<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE L'IRAK4 À L'AIDE D'INHIBITEURS DE LA BTK
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2016174183A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present application relates to novel combinations of at least two components, component A and component B: · component A is an IRAK4-inhibiting compound of the formula (I) as defined herein, or a diastereomer, an enantiomer, a metabolite, a salt, a solvate or a solvate of a salt thereof; · component B is a BTK-inhibiting compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, optionally, · one or more components C which are pharmaceutical products; in which one or two of the above-defined compounds A and B are optionally present in pharmaceutical formulations ready for simultaneous, separate or sequential administration, for treatment and/or prophylaxis of diseases, and to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially for treatment and/or prophylaxis of endometriosis, lymphoma, macular degeneration, COPD, neoplastic disorders and psoriasis.

  本申请涉及至少两种组分的新型组合，组分A和组分B：·组分A是根据本文所定义的式(I)的IRAK4抑制化合物，或其对映体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物；·组分B是BTK抑制化合物，或其药学上可接受的盐；以及，可选地，·一种或多种组分C，它们是药用产品；其中上述定义的化合物A和B中的一种或两种可选择地存在于用于治疗和/或预防疾病的制剂中，准备用于同时、分开或顺序给药，用于治疗和/或预防疾病，以及用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、慢性阻塞性肺病、肿瘤性疾病和牛皮癣。
• [EN] IRAK DEGRADERS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGENTS DE DÉGRADATION D'IRAK ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：KYMERA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2020264499A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  The present invention provides compounds, compositions thereof, and methods of using the same. The compounds include an IRAK binding moiety capable of binding to IRAK4 and a degradation inducing moiety (DIM). The DIM could be DTM a ligase binding moiety (LBM) or lysine mimetic. The compounds could be useful as IRAK protein kinase inhibitors and applied to IRAK mediated disorders.

  本发明提供了化合物、其组合物以及使用这些化合物的方法。这些化合物包括能够结合到IRAK4的IRAK结合基团和诱导降解的基团（DIM）。DIM可以是DTM、一个连接酶结合基团（LBM）或赖氨酸类似物。这些化合物可以作为IRAK蛋白激酶抑制剂，并应用于IRAK介导的疾病。
• [EN] TARGETED RADIOPHARMACEUTICALS FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF PROSTATE CANCER<br/>[FR] PRODUITS RADIOPHARMACEUTIQUES CIBLÉS POUR LE DIAGNOSTIC ET LE TRAITEMENT DU CANCER DE LA PROSTATE
  申请人：BAYER AS

  公开号：WO2021013978A1

  公开（公告）日：2021-01-28

  A compound of general formula (I): wherein: n is 1, 2 or 3; R1, R2, R3 and R4, independently represent OH or Q; and 20 Q represents a tissue-targeting moeity selected from the group consisting of or a stereoisomer, a hydrate, a solvate, or a salt thereof, or a mixture of same, methods of preparing said compounds, intermediate compounds useful for preparing said compounds, pharmaceutical compositions and combinations comprising said compounds and the use of said 25 compounds for manufacturing pharmaceutical compositions for the treatment or prophylaxis of diseases, in particular of soft tissue diseases, as a sole agent or in combination with other active ingredients.

  通用式(I)的化合物：其中：n为1、2或3；R1、R2、R3和R4独立地代表OH或Q；Q代表从群组中选择的组织靶向基团，或其立体异构体、水合物、溶剂合物、盐或其混合物，制备所述化合物的方法，用于制备所述化合物的中间化合物，包含所述化合物的药物组合物和组合物，以及用于制造用于治疗或预防疾病的药物组合物的所述化合物的用途，特别是软组织疾病的治疗或预防，作为唯一药剂或与其他活性成分结合使用。
• [EN] COMBINATION OF HEPATITIS B VIRUS (HBV) VACCINES AND PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES<br/>[FR] ASSOCIATION DE VACCINS CONTRE LE VIRUS DE L'HÉPATITE B (VHB) ET DE DÉRIVÉS DE PYRIDOPYRIMIDINE
  申请人：JANSSEN SCIENCES IRELAND UNLIMITED CO

  公开号：WO2020255038A1

  公开（公告）日：2020-12-24

  Therapeutic combinations of hepatitis B virus (HBV) vaccines and a pyridopyrimidine derivative are described. Methods of inducing an immune response against HBV or treating an HBV-induced disease, particularly in individuals having chronic HBV infection, using the disclosed therapeutic combinations are also described. The invention provides therapeutic combinations or compositions and methods for inducing an immune response against hepatitis B viruses (HBV) infection.

  本发明描述了乙型肝炎病毒（HBV）疫苗和吡啶吡嘧啶衍生物的治疗组合。还描述了利用所述治疗组合诱导免疫应答对抗HBV或治疗HBV引起的疾病的方法，特别是在患有慢性HBV感染的个体中。该发明提供了用于诱导免疫应答对抗乙型肝炎病毒（HBV）感染的治疗组合或组成物和方法。