达格列嗪 | 461432-26-8

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 达格列嗪
• 中文别名: SGLT2抑制；达格列净；特拉匹韦；(1S)-1,5-脱水-1-C-[4-氯-3-[(4-乙氧基苯基)甲基]苯基]-D-葡萄糖醇；2-氯-5-(β-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-乙氧基二苯甲烷；达格列净(游离)；达帕格列嗪；达格列净无水
• 英文名称: dapagliflozin
• 英文别名: (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol；(1S)-1,5-anhydro-1-C-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-D-glucitol；Dapa；BMS-512148；dapaglifozin；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)tetrahydropyran-3,4,5-triol；farxiga；forxiga；(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxyphenyl)methyl]phenyl]-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol
• CAS: 461432-26-8
• 化学式: C₂₁H₂₅ClO₆
• 分子量: 408.879
• InChiKey: JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N

物化性质

• 熔点：
  55-58°C
• 沸点：
  609.0±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.349
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.3
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.43
• 拓扑面积：
  99.4
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

达格列净主要通过葡萄糖苷酸化转变为无活性的3-O-葡萄糖苷酸代谢物（60.7%）。达格列净还产生了另一种次要的葡萄糖苷酸化代谢物（5.4%）、一种脱乙基化代谢物（<5%）和一种羟基化代谢物（<5%）。达格列净的代谢由细胞色素P-450（CYP）1A1、CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2D6、CYP3A4、尿苷二磷酸葡萄糖苷转移酶（UGT）1A9、UGT2B4和UGT2B7介导。主要代谢物葡萄糖苷酸化由UGT1A9介导。

Dapagliflozin is primarily glucuronidated to become the inactive 3-O-glucuronide metabolite(60.7%). Dapagliflozin also produces another minor glucuronidated metabolite(5.4%), a de-ethylated metabolite(<5%), and a hydroxylated metabolite(<5%). Metabolism of dapagliflozin is mediated by cytochrome p-450(CYP)1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4, uridine diphosphate glucuronyltransferase(UGT)1A9, UGT2B4, and UGT2B7. Glucuronidation to the major metabolite is mediated by UGT1A9.

来源:DrugBank

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用总结：目前没有关于在哺乳期间使用达格列净的临床信息。达格列净是一种无电荷的分子，在血浆中91%与蛋白质结合，因此不太可能以临床重要量通过进入母乳。由于对婴儿发育中的肾脏存在理论上的风险，制造商不推荐在哺乳期间使用达格列净。在哺乳新生儿或早产儿时，可能更愿意选择另一种药物。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of dapagliflozin during breastfeeding. Dapagliflozin is an uncharged molecule that is 91% protein bound in plasma, so it is unlikely to pass into breastmilk in clinically important amounts. The manufacturer does not recommend dapagliflozin during breastfeeding because of a theoretical risk to the infant's developing kidney. An alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 在妊娠和哺乳期间的影响

◉ 母乳喂养期间使用概述：目前没有关于在哺乳期间使用恩帕格利flozin的临床信息。恩帕格利flozin是一种非电离分子，在血浆中86%与蛋白结合，因此不太可能以临床相关量通过进入母乳。由于对婴儿发育中的肾脏存在理论上的风险，制造商不推荐在哺乳期间使用恩帕格利flozin。可能更倾向于使用另一种药物，特别是在哺乳新生儿或早产儿时。 ◉ 对哺乳婴儿的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。 ◉ 对泌乳和母乳的影响：截至修订日期，没有找到相关的已发布信息。

◉ Summary of Use during Lactation:No information is available on the clinical use of empagliflozin during breastfeeding. Empagliflozin is an uncharged molecule that is 86% protein bound in plasma, so it is unlikely to pass into breastmilk in clinically important amounts. The manufacturer does not recommend empagliflozin during breastfeeding because of a theoretical risk to the infant's developing kidney. An alternate drug may be preferred, especially while nursing a newborn or preterm infant. ◉ Effects in Breastfed Infants:Relevant published information was not found as of the revision date. ◉ Effects on Lactation and Breastmilk:Relevant published information was not found as of the revision date.

来源:Drugs and Lactation Database (LactMed)

毒理性

• 蛋白质结合

91%.

91%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服达格列净在患者空腹情况下，1小时内达到最大浓度。当患者摄入高脂肪餐后，达到最大浓度的时间延长至2小时，且最大浓度减半，尽管不需要调整剂量。口服达格列净的生物利用度为78%。

Oral dapagliflozin reaches a maximum concentration within 1 hour of administration when patients have been fasting. When patients have consumed a high fat meal, the time to maximum concentration increases to 2 hours and the maximum concentration decreases by half though a dose adjustment is not necessary. Oral dapagliflozin is 78% bioavailable.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

达格列净（dapagliflozin）的75.2%在尿液中回收，其中1.6%的剂量未经过代谢。21%的剂量通过粪便排出，其中15%的剂量未经过代谢。

75.2% of dapagliflozin is recovered in the urine with 1.6% of the dose unchanged by metabolism. 21% of the dose is excreted in the feces with 15% of the dose unchanged by metabolism.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

118升。

118L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

口腔血清除率为4.9 mL/min/kg，肾脏清除率为5.6 mL/min。

Oral plasma clearance was 4.9 mL/min/kg, and renal clearance was 5.6 mL/min.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温

制备方法与用途

糖尿病药物：达格列净

达格列净（Dapagliflozin, Forxiga）

达格列净是由百时美施贵宝和阿斯利康公司联合开发的一种新型抗糖尿病药物，于2012年11月12日获得欧洲药品管理局(EMA)批准上市。它是首个获准用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂，在辅助饮食和运动改善血糖控制方面具有重要价值。

达格列净作为一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，于2014年1月8日获得美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗2型糖尿病。FDA要求进行多项上市后研究以评估药物相关风险，包括心血管结局试验和膀胱癌风险的研究。此外，还需要评估该药物对啮齿类动物的膀胱肿瘤促进效应，并在儿科患者中监测药代动力学、疗效和安全性。

达格列净由Haoeyou Pharmacy（好医友美国药房）销售，商品名为Farxiga。

药理作用

达格列净通过抑制SGLT2蛋白，使多余的葡萄糖随尿液排出体外，从而改善血糖控制。该药物适用于肾功能正常的患者，中至重度肾功能不全的患者禁用。单用或与二甲双胍、吡格列酮、格列美脲、胰岛素等联合使用时，可显著降低2型糖尿病患者的HbA1c和空腹血糖水平，并具有低血糖风险小及减轻体重的优点。

药动学

达格列净口服后快速吸收，Tmax为1～2小时。在健康受试者中，其蛋白结合率为91%，口服生物利用度约为78%，血浆终末半衰期为12.9小时。药物主要经UGT1A9代谢为无活性的代谢物，并通过尿液排泄。

达格列净对肾功能不全患者的药动学有显著影响，轻、中至重度肾功能不全患者均需谨慎使用。此外，中度和重度肝功能不全患者应减少剂量。

合成方法

5-溴-2-氯苯甲酸经酰氯化与苯乙醚发生付-克反应后还原羰基得中间体，再缩合、异头碳羟基醚化脱保护、还原脱除甲氧基、乙酐酯化和水解，最终制得降糖药达格列净。总收率约40%。

安全性

达格列净具有良好的耐受性和安全性，常见不良反应包括低血糖、多尿、背部疼痛、生殖器感染、尿路感染、血脂异常和血细胞比容增加等。低血糖风险较小，但与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，低血糖发生率会升高。

药物相互作用

达格列净主要在肝脏经UGT1A9代谢，是P-糖蛋白的底物。研究发现，二甲双胍、吡格列酮、西格列汀、格列美脲、伏格列波糖、辛伐他汀、缬沙坦、华法林和地高辛等药物对其药动学特征无显著影响。

利福平可以降低达格列净的体内暴露量，而甲芬那酸则会增加其体内暴露量。但这些变化对24小时尿糖排泄没有临床意义。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  达格列嗪 在 吡啶 、 lithium aluminium tetrahydride 作用下， 以 四氢呋喃 为溶剂， 反应 4.5h， 生成 (2S,3R,4S,5S,6R)-2-(4-chloro-3-(4-ethoxybenzyl)phenyl)-6-methyltetrahydro-2H-pyran-3,4,5-triol
  参考文献：
  名称：

  [EN] SGLT-2 INHIBITORS
  [FR] INHIBITEURS DE SGLT-2

  摘要：

  提供了SGLT-2抑制剂的化合物，以及其药用可接受的盐、氢化物和立体异构体。这些化合物用于制备药物组合物，以及制备和使用方法，包括使用有效量的化合物或组合物治疗需要的人，并检测人体健康或状况的改善。

  公开号：

  WO2016041470A1
• 作为产物：
  描述：

  a-无水葡萄糖酯 在 吡啶 、 4-二甲氨基吡啶 、 三甲基氯硅烷 、 magnesium 、 sodium iodide 、 potassium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙腈 为溶剂， 反应 170.5h， 生成 达格列嗪
  参考文献：
  名称：

  新戊酰保护的葡糖基碘化物作为葡糖基供体，用于制备β - C-葡糖苷

  摘要：

  报道了一种使用α - D-四-O-新戊酰葡糖基碘化物作为葡糖基供体来选择性合成β - C-葡糖苷的方法。如文献中报道的，在相似的反应条件下，它的非对映选择性不同于相应的乙酰基保护的葡糖基溴。催化剂的浓度，溶剂和所用添加剂的类型是决定反应选择性的关键因素。该方法已用于dapagliflozin的短合成中。α - D-四-O-新戊酰葡萄糖基碘在CDCl 3中的稳定性还研究了回流下的THF。分离和表征了偶联和分解反应中的所有副产物，并提出了其形成的可能途径。

  DOI：

  10.1016/j.tetlet.2020.152173

文献信息

• Novel phenyl-substituted imidazolidines, process for preparation thereof, medicaments comprising said compounds and use thereof
  申请人：JAEHNE Gerhard

  公开号：US20110178134A1

  公开（公告）日：2011-07-21

  The invention relates to compounds of formula (I) wherein the groups have stated meanings, and to their physiologically compatible salts. Said compounds are suitable, for example, as anti-obesity drugs and for treating cardiometabolic syndrome.

  本发明涉及具有所述意义的公式（I）的化合物，以及它们的生理相容性盐。所述化合物适用于例如作为抗肥胖药物和治疗心血管代谢综合征。
• AZOLOPYRIDIN-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF LIPASES AND PHOSPHOLIPASES
  申请人：Petry Stefan

  公开号：US20130157941A1

  公开（公告）日：2013-06-20

  The present invention relates to azolopyridin-3-one derivatives of the general formula (I) with the meanings specified in the description, to their pharmaceutically usable salts and to their use as drug substances.

  本发明涉及通式（I）所示的咪唑吡啶-3-酮衍生物，其含义如描述中所指定的，以及它们的药用盐和作为药物物质的用途。
• 一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用
  申请人：浙江宏元药业股份有限公司

  公开号：CN108675976B

  公开（公告）日：2020-07-14

  本发明公开了一种6‑卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用，该6‑卤代葡萄糖碳苷的结构如式Ⅰ所示，该中间体可以用便宜易得的原料高效率地合成，同时，采用该原料用于合成恩格列净、达格列净及其类似物时，反应收率高，得到的产物纯度高，具有较高的工业应用前景。
• Processes for the Preparation of SGLT-2 Inhibitors, Intermediates Thereof
  申请人：Emmennar Pharma Private Limited

  公开号：US20180346502A1

  公开（公告）日：2018-12-06

  The present invention relates to novel, improved processes for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitors and novel intermediates thereof. More particularly, the present invention relates to a novel, improved process for the preparation of gliflozin compounds such as empagliflozin and dapagliflozin, intermediates thereof. The product obtained from the processes of present invention may be amorphous or crystalline, or in the form of amorphous/crystalline solid dispersions/solutions with pharmaceutically acceptable polymers and preparation process thereof. Also, the products obtained from the present invention may be used for the preparation of medicaments for the prevention and/or treatment of diseases and conditions associated with SGLT-2 inhibition.

  本发明涉及一种新颖的、改进的制备葡萄糖钠共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂及其新颖中间体的方法。更具体地说，本发明涉及一种新颖的、改进的用于制备格列列醇类化合物如恩帕格列醇和达帕格列醇及其中间体的方法。本发明的方法得到的产品可能是非晶态或结晶态，或者以非晶态/结晶态固体分散体/溶液的形式与药用可接受聚合物一起制备。此外，本发明得到的产品可用于制备用于预防和/或治疗与SGLT-2抑制相关的疾病和症状的药物。
• [EN] MODULATORS OF THE GPR119 RECEPTOR AND THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO<br/>[FR] MODULATEURS DU RÉCEPTEUR GPR119 ET TRAITEMENT DE TROUBLES QUI LUI SONT ASSOCIÉS
  申请人：ARENA PHARM INC

  公开号：WO2012135570A1

  公开（公告）日：2012-10-04

  The present invention relates to compounds of Formula (Ia) and pharmaceutically acceptable salts, solvates, and hydrates thereof, that are useful as a single agent or in combination with one or more pharmaceutical agents, such as, an inhibitor of DPP-IV, a biguanide, or an alpha-glucosidase inhibitor, in the treatment of, for example, a disorder selected from: a GPR119-receptor-related disorder; a condition ameliorated by increasing a blood incretin level; a metabolic-related disorder; type 2 diabetes; obesity; and complications related thereto.

  本发明涉及式(Ia)化合物以及药用可接受的盐、溶剂化物和水合物，它们作为单一药剂或与一个或多个药物制剂如DPP-IV抑制剂、双胍类药物或α-葡萄糖苷酶抑制剂联合使用，在例如治疗以下疾病中有用：GPR119受体相关疾病；通过增加血液中肠促胰岛素水平而改善的状况；代谢相关疾病；2型糖尿病；肥胖；及其相关并发症。