1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯 | 98737-29-2

• 物质功能分类: 化学试剂 - 有机试剂 - 环氧化物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: 1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯
• 中文别名: (2S,3S)-1,2-环氧-3-(叔丁氧基羰基氨基)-4-苯丁烷；(2S,3S)-1,2-环氧-3-叔丁氧羰基氨基-4-苯基丁烷；(2S,3S)-1,2-环氧-3-(叔丁基-氨)-4-苯基丁烷；(2S,3S)-3-(叔丁氧羰基氨基)-1,2-环氧-4-苯丁烷；(2S,3S)-1,2-环氧-3-(Boc-氨基)-4-苯基丁烷；[S-(R*,R*)]-(-)-(1-环氧乙基-2-苯乙基)氨基甲酸叔丁酯；叔丁基[(S)-1-[(S)-环氧-2-yl]-2-苯基乙基]氨基甲酸酯；[(1S)-1-(2S)-环氧乙烷-2-苯基乙基]-氨基甲酸-(1,1-二甲基)乙酯；(2S，3S)-1,2-环氧-3-(Boc-氨基)-4-苯基丁烷
• 英文名称: (2S,3S)-1,2-epoxy-3-tert-butoxycarbonylamino-4-phenylbutane
• 英文别名: (2S,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-1,2-epoxy-4-phenylbutane；(2S,3S)-1,2-epoxy-3-(tert-butoxycarbonylamino)-4-benzenebutane；tert-butyl ((S)-1-((S)-oxiran-2-yl)-2-phenylethyl)carbamate；(2S,3S)-N-Boc-3-amino-1,2-epoxy-4-phenylbutane；(2S,3S)-1,2-Epoxy-3-(Boc-amino)-4-phenylbutane；tert-butyl N-[(1S)-1-[(2S)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate
• CAS: 98737-29-2
• 化学式: C₁₅H₂₁NO₃
• mdl: MFCD00671705
• 分子量: 263.337
• InChiKey: NVPOUMXZERMIJK-QWHCGFSZSA-N

物化性质

• 熔点：
  125-127 °C(lit.)
• 比旋光度：
  -7°(23℃, c=0.6, CH3OH)
• 沸点：
  398.8±25.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.118±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲醇
• 稳定性/保质期：
  避免与强氧化剂接触。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.6
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.533
• 拓扑面积：
  50.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险等级：
  9
• 危险品标志：
  F,Xi
• 安全说明：
  S16,S26,S36/37/39,S7/9
• 危险类别码：
  R10
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29242990
• 危险标志：
  GHS09
• 危险性描述：
  H410
• 危险性防范说明：
  P273,P501
• 储存条件：
  密封存储，应存放在阴凉干燥的仓库中。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: (2S,3S)-1,2-Epoxy-3-(Boc-amino)-4-phenylbutane
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
tert-Butyl [S-(R*,R*)]-(−)-(1-oxiranyl-2-phenylethyl)carbamate
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性水生毒性 (类别 1)
慢性水生毒性 (类别 1)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图
警示词 警告
危险申明
H410 对水生生物毒性极大并具有长期持续影响.
警告申明
预防措施
P273 避免释放到环境中。
事故响应
P391 收集溢出物。
废弃处置
P501 将内容物/ 容器处理到得到批准的废物处理厂。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: tert-Butyl [S-(R*,R*)]-(−)-(1-oxiranyl-2-phenylethyl)carbamate
别名
: C15H21NO3
分子式
: 263.33 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
(2S,3S)-1,2-Epoxy-3-(Boc-amino)-4-phenylbutane
<=100%
化学文摘登记号(CAS 98737-29-2
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 保证充分的通风。
6.2 环境保护措施
如能确保安全，可采取措施防止进一步的泄漏或溢出。 不要让产品进入下水道。
一定要避免排放到周围环境中。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 粉末, 结晶粉末
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 125 - 127 °C - lit.
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
无数据资料
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: 无数据资料

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
对水生生物毒性极大并具有长期持续影响.

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: 3077 国际海运危规: 3077 国际空运危规: 3077
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: ENVIRONMENTALLY HAZARDOUS SUBSTANCE, SOLID, N.O.S. ((2S,3S)-1,2-Epoxy-3-
(Boc-amino)-4-phenylbutane)
国际海运危规: ENVIRONMENTALLY HAZARDOUS SUBSTANCE, SOLID, N.O.S. ((2S,3S)-1,2-Epoxy-3-
(Boc-amino)-4-phenylbutane)
国际空运危规: Environmentally hazardous substance, solid, n.o.s. ((2S,3S)-1,2-Epoxy-3-(Boc-amino)-4-
phenylbutane)
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: 9 国际海运危规: 9 国际空运危规: 9
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: III 国际海运危规: III 国际空运危规: III
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 是 国际海运危规 国际空运危规: 是
海洋污染物（是/否）: 是
14.6 对使用者的特别提醒
进一步信息
危险品独立包装,液体5升以上或固体5公斤以上,每个独立包装外和独立内包装合并后的外包装上都必须有EHS
标识 (根据欧洲 ADR 法规 2.2.9.1.10, IMDG 法规 2.10.3),
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

用途

1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯呈现为白色固体，是一种绿色的化工原料。它广泛应用于医药、溶剂、工业清洗剂和涂料等领域。

合成方法

将化合物7（3.0 g，10.0 mmol）与KOH（1.68 g，30.0 mmol）分别加入20 mL乙醇中，并冷却至约5℃。通过搅拌逐渐将乙醇中的KOH加入到混合物中。反应再搅拌1小时后，在真空中浓缩。将粗产物溶于40 mL乙酸乙酯中，依次用水（30 mL）和盐水（30 mL）洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，并在真空中浓缩以得到白色固体。产率为2.42 g，得率92%。

1 h NMR (TMS 400 MHz, CDCl3) δ(ppm): 1.38(年代,9 h), 2.76 (br, 1小时), 2.78 - 2.81 (m, 1 h), 2.87 - 2.99 (m, 3 h), 3.70(年代, br, 1 h), 4.49(年代, br, 1 h), 7.21-7.31 (m, 5 h)。

13C NMR (CDCl3) δ (ppm): 28.3, 37.6, 46.9, 52.6, 53.2, 79.6, 126.7, 128.6, 129.5, 136.8, 155.3。

ESI-MS: C15H21NNaO3 [M+Na]+，分子量为286.1414。进一步确认该化合物为1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯 在 palladium 10% on activated carbon 盐酸 、 三乙醇胺 、 水 、 氢气 、 三乙胺 作用下， 以 N-甲基吡咯烷酮 、 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 18.0h， 生成 地瑞那韦乙醇盐
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF DARUNAVIR

  摘要：

  达芦那韦的制备方法包括在N-甲基-2-吡咯烷酮中，将4-氨基-N-(2R,3S) (3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-异丁基苯磺酰胺与(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-醇衍生物反应，并分离得到的达芦那韦。该过程产生的达芦那韦中二呋喃杂质的含量非常低。

  公开号：

  US20120251826A1
• 作为产物：
  描述：

  (3S)-t-butyldimethylsilyloxy-(2R)-(t-butyloxycarbonyl)amino-4-chloro-1-phenylthiobutane 在 四丁基氟化铵 、 氢氧化钾 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 2.67h， 以75%的产率得到1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  合成手性氮丙啶衍生物作为HIV蛋白酶抑制剂的通用中间体。

  摘要：

  [反应：见正文]由D-酒石酸制备手性氮丙啶衍生物1。该化合物可以用作合成羟乙胺类HIV蛋白酶抑制剂（如沙奎那韦，氨普那韦或奈非那韦）的常用中间体。

  DOI：

  10.1021/ol016147s
• 作为试剂：
  描述：

  (1S,2S)-(1-苄基-3-氯-2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯 、 异丙醇 、 sodium hydroxide 、 柠檬酸 、 水 在 1-苄基-2,3-环氧正丙基-氨基甲酸叔丁酯 、 乙腈 、 柠檬酸 、 水 、 碳酸氢钠 、 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 钠 、 solution 、 溴化钾 、 sodium hypochlorite 、 sodium hydrogensulfite 、 氢氧化钾 、 di-tert-butoxycarbonate 、 乙酸乙酯 、 sodium hydroxide 作用下， 反应 60.5h， 生成 (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-4-phenylbutyric acid
  参考文献：
  名称：

  Production method of &bgr;-amino-&agr;-hydroxycarboxylic acid

  摘要：

  本发明提供了一种光学活性的β-氨基-α-羟基羧酸的生产方法，包括以下步骤(a)-(c)：(a)用酸处理光学活性的N-碳酸酯保护的β-氨基环氧化合物，以得到光学活性的5-羟甲基-2-噁唑烷酮；(b)在2,2,6,6-四甲基-1-哌啶氧自由基和次氯酸盐的存在下氧化所得化合物，以得到光学活性的4-苄基-2-氧代-5-噁唑烷羧酸；(c)用碱处理4-苄基-2-氧代-5-噁唑烷羧酸，以及一种包括用碳酸酯型保护基保护氨基的光学活性N-碳酸酯保护的β-氨基-α-羟基羧酸的生产方法。本发明的工业生产方法可以高效地生产这些化合物。

  公开号：

  US06806384B2

文献信息

• DIAMINOPROPANE DERIVED MACROCYCLES AS INHIBITORS OF BETA AMYLOID PRODUCTION
  申请人：Marcin Lawrence R.

  公开号：US20080194535A1

  公开（公告）日：2008-08-14

  There is provided a series of macrocyclic diaminopropanes of Formula (I) or a stereoisomer; or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 1 , R 2 , R 3 , m, n, W, X, Y, Z and L as defined herein, their pharmaceutical compositions and methods of use. These novel compounds inhibit the processing of amyloid precursor protein (APP) by β-secretase and, more specifically, inhibit the production of Aβ-peptide. The present disclosure is directed to compounds useful in the treatment of neurological disorders related to β-amyloid production, such as Alzheimer's disease and other conditions affected by anti-amyloid activity.

  提供一系列宏环脂肪二胺丙烷化合物的化学式（I）或其立体异构体；或其药用盐， 其中R1，R2，R3，m，n，W，X，Y，Z和L如本文所定义，它们的药物组合物和使用方法。这些新化合物抑制β-分泌酶对淀粉样前体蛋白（APP）的加工，更具体地说，抑制Aβ-肽的产生。本公开涉及对治疗与β-淀粉样蛋白产生相关的神经系统疾病的化合物，如阿尔茨海默病和其他受抗淀粉样活性影响的疾病。
• HIV protease inhibiting compounds
  申请人：Flentge Charles A.

  公开号：US20110003827A1

  公开（公告）日：2011-01-06

  A compound of the formula is disclosed as an HIV protease inhibitor. Methods and compositions for inhibiting an HIV infection are also disclosed.

  公开了一种具有以下公式的化合物，作为HIV蛋白酶抑制剂。还公开了抑制HIV感染的方法和组合物。
• [EN] HIV PROTEASE INHIBITING COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSES INHIBITEURS DE LA PROTEASE DU VIH
  申请人：ABBOTT LAB

  公开号：WO2005061487A1

  公开（公告）日：2005-07-07

  A compound of the formula (I) is disclosed as an HIV protease inhibitor. Methods and compositions for inhibiting an HIV infection are also disclosed.

  公开了一种公式(I)的化合物作为HIV蛋白酶抑制剂。还公开了用于抑制HIV感染的方法和组合物。
• [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF (3R,3AS,6AR)-HEXAHYDROFURO [2,3-B] FURAN-3-YL (1S,2R)-3-[[(4-AMINOPHENYL) SULFONYL] (ISOBUTYL) AMINO]-1-BENZYL-2-HYDROXYPROPYLCARBAMATE<br/>[FR] PROCEDE POUR PREPARER DU (3R,3AS,6AR)-HEXAHYDROFURO [2,3-B] FURANE-3-YLE (1S,2R)-3-[[(4-AMINOPHENYLE) SULFONYLE] (ISOBUTYLE) AMINO]-1-BENZYLE-2-HYDROXYPROPYLCARBAMATE
  申请人：TIBOTEC PHARM LTD

  公开号：WO2005063770A1

  公开（公告）日：2005-07-14

  The present invention relates to a process for the preparation of (3R,3aS,6aR)­-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate as well as intermediates for use in said process. More in particular the invention relates to processes for the preparation of (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate which make use of 4-amino-N­ ((2R,3S)-3-amino-2-hydroxy-4-phenylbutyl)-N-(isobutyl)benzene sulfonamide intermediate, and to processes amenable to industrial scaling up. (3R,3aS,6aR)-hexahydrofuro [2,3-b] furan-3-yl (1S,2R)-3-[[(4-aminophenyl) sulfonyl] (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropylcarbamate is particularly useful as HIV protease inhibitors.

  本发明涉及一种制备(3R,3aS,6aR)­-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基碳酰胺的过程，以及用于该过程的中间体。更具体地说，本发明涉及使用4-氨基-N­((2R,3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯基丁基)-N-(异丁基)苯磺酰胺中间体制备(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基碳酰胺的过程，以及适合工业放大的过程。(3R,3aS,6aR)-六氢呋喃[2,3-b]呋喃-3-基(1S,2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](异丁基)氨基]-1-苄基-2-羟基丙基碳酰胺作为HIV蛋白酶抑制剂特别有用。
• Unnatural Amino Acid-Substituted (Hydroxyethyl)urea Peptidomimetics Inhibit γ-Secretase and Promote the Neuronal Differentiation of Neuroblastoma Cells
  作者：Yung-Feng Liao、Bo-Jeng Wang、Wen-Ming Hsu、Hsinyu Lee、Chia-Yin Liao、Shin-Ying Wu、Hui-Ting Cheng、Ming-Kuan Hu

  DOI：10.1124/mol.106.024299

  日期：2007.2

  γ-Secretase, exhibiting characteristics of aspartyl protease, mediates the intramembranous proteolysis of β-amyloid precursor protein (APP) and Notch, and it is considered to be a prime pharmacological target in the development of therapeutics for Alzheimer's disease (AD). To identify compounds that block γ-secretase-mediated proteolysis, we used a highly sensitive cell-based reporter gene assay for γ-secretase in which Gal4/VP16-tagged C99-APP was expressed as the immediate substrate of γ-secretase, and Gal4/VP16-tagged APP intracellular domain released by the γ-secretase cleavage then activated the expression of the Gal4-driven luciferase reporter gene. Using this reporter assay, we demonstrated that the newly synthesized (hydroxyethyl)urea peptidomimetics, which contain unnatural amino acid moieties at positions P1′ and/or P3′, can effectively inhibit γ-secretase activity and significantly reduce Aβ production. The γ-secretase-dependent S3 cleavage of Notch was also consistently blocked by these (hydroxyethyl)ureas as evidenced by the decreased generation of the Notch intracellular domain, a prerequisite for the activation of Notch signaling. The inhibition of Notch signaling by active Jia compounds efficiently promotes the neuronal differentiation of neuroblastoma cells, intervening in tumorigenesis and the malignancy of neuroblastomas. Our results suggest that (hydroxyethyl)urea peptidomimetics containing unnatural amino acid substitutions could represent a novel class of γ-secretase inhibitors with enhanced stability, providing the basis for the further development of effective therapeutics for AD and neuroblastomas.

  γ-分泌酶作为一种天冬氨酸蛋白酶，介导β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和Notch的跨膜蛋白水解作用，被认为是阿尔茨海默病(AD)治疗药物开发的主要药理学靶点。为了鉴定阻断γ-分泌酶介导的蛋白水解作用的化合物，我们使用了一种高度灵敏的基于细胞的报告基因检测方法，其中表达Gal4/VP16标记的C99-APP作为γ-分泌酶的直接底物，经过γ-分泌酶切割释放的Gal4/VP16标记的APP胞内域激活Gal4驱动的荧光素酶报告基因的表达。利用这一报告检测方法，我们证明新合成的(羟乙基)脲类拟肽，在P1′和/或P3′位置含有非天然氨基酸基团，能有效抑制γ-分泌酶活性并显著减少Aβ产生。γ-分泌酶依赖的Notch S3切割也被这些(羟乙基)脲类持续阻断，通过减少Notch胞内域的生成来证实，这是Notch信号激活的前提。活性Jia化合物抑制Notch信号有效地促进神经母细胞瘤细胞的神经分化，干预神经母细胞瘤的形成和恶性。我们的结果表明，含有非天然氨基酸替代的(羟乙基)脲类拟肽可能代表一类新的具有增强稳定性的γ-分泌酶抑制剂，为进一步开发有效的AD和神经母细胞瘤治疗药物提供了基础。