（4-溴苯基）-[2-氟-4-[6-[甲基（丙-2-烯基）氨基]己氧基]苯基]甲酮 | 189197-69-1

• 物质功能分类: 有机原料 - 羧酸类化合物及衍生物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: （4-溴苯基）-[2-氟-4-[6-[甲基（丙-2-烯基）氨基]己氧基]苯基]甲酮
• 中文别名: RO 48-871富马酸酯；RO 48-8071富马酸酯
• 英文名称: Ro 48-8071
• 英文别名: [4'-(6-allyl-methyl-amino-hexyloxy)-2'-fluorophenyl]-(4-bromophenyl)-methanone fumarate；Ro 48-8071 fumarate；(4-bromophenyl)-[2-fluoro-4-[6-[methyl(prop-2-enyl)amino]hexoxy]phenyl]methanone;(E)-but-2-enedioic acid
• CAS: 189197-69-1
• 化学式: C₄H₄O₄*C₂₃H₂₇BrFNO₂
• 分子量: 564.449
• InChiKey: XCYAYLWZCRGKDS-WLHGVMLRSA-N

物化性质

• 熔点：
  90-92.7 °C
• 溶解度：
  H2O:>5 mg/mLat ~60 °C

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.59
• 重原子数：
  36
• 可旋转键数：
  14
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.3
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335

制备方法与用途

生物活性

Ro 48-8071 fumarate 是氧化鲨烯环化酶 (Oxidosqualene cyclase) 抑制剂，IC50 约为 6.5 nM。

靶点

• IC50: appr 6.5 nM (Oxidosqualene cyclase)

体外研究

在 HepG2 细胞中，Ro 48-8071 以剂量依赖性的方式减少胆固醇合成，IC50 值约为 1.5 nM。Ro 48-8071 (10 μM) 显著减少了 PC-3 前列腺癌细胞的存活率，但对正常前列腺细胞无影响。Ro 48-8071 (10-30 μM) 在剂量依赖性的方式下诱导 LNCaP 和 C4-2 细胞系发生凋亡。去势抵抗 PC-3 和 DU145 细胞在 24 小时的治疗后也表现出显著水平的凋亡。Ro 48-8071 (10-25 μM) 在剂量依赖性的方式下减少 AR 蛋白表达。Ro 48-8071 (0.1-1 μM) 在两种激素依赖型 LNCaP 和去势抵抗 PC-3 细胞中以剂量依赖性方式增加 ERβ 蛋白表达。在用人类 ERα 或 ERβ 表达的哺乳动物细胞与 ER 反应性 luciferase 促进剂构建的小鼠模型中，Ro 48-8071 在非毒性条件下以剂量依赖性的方式抑制了 17β-雌二醇 (E2) 引发的 ERα 可响应 luciferase 活性（IC50, appr 10 µM）。

体内研究

Ro 48-8071 最大降低 LDL-C 约 60%（每天每公斤体重 150 μmol/kg），在更高剂量下没有进一步减少，所有剂量下 HDL-C 不变。Ro 48-8071 (≥00 μmol/kg 每天) 增加了 hamsters 肝脏中的 MOS 含量。Ro 48-8071（每天每公斤体重 300 μmol/kg）显著减少了 hamsters 的 VLDL 分泌。在小鼠中，罗 48-8071 （20 mg/kg）显著抑制了体内肿瘤生长，未导致小鼠体重下降。此外，在测试的时间段内，Ro 48-8071 在每天每公斤体重 20 mg 的浓度下完全消除了被监测的 12 个肿瘤中的两个。罗 48-8071 （每日每公斤体重 20 mg）在 BALB/c 小鼠整个小肠中迅速且持续地抑制了胆固醇合成（>50%）。大肠和胃中的固醇合成也被减少。

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  间氟苯甲醚 在 aluminum (III) chloride 、 水 、 氢溴酸 、 potassium carbonate 作用下， 以 乙醇 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 溶剂黄146 、 硝基苯 、 丙酮 为溶剂， 反应 40.0h， 生成 （4-溴苯基）-[2-氟-4-[6-[甲基（丙-2-烯基）氨基]己氧基]苯基]甲酮
  参考文献：
  名称：

  [EN] INDUCTION OF ESTROGEN RECEPTOR BETA BY CHOLESTEROL BIOSYNTHESIS INHIBITORS AND METHODS OF TREATMENT OF CANCER
  [FR] INDUCTION DU RÉCEPTEUR BÊTA DES OESTROGÈNES PAR DES INHIBITEURS DE LA BIOSYNTHÈSE DU CHOLESTÉROL ET MÉTHODES DE TRAITEMENT DU CANCER

  摘要：

  本文揭示了与发现胆固醇抑制剂在ERα阳性和ERα阴性乳腺癌细胞系，包括三阴性细胞中诱导抗增殖蛋白雌激素受体β（ERβ）相关的方法和组合物。

  公开号：

  WO2014004854A1

文献信息

• Crystalline structure of oxidosqualene synthase
  申请人：Ruf Armin

  公开号：US20050202548A1

  公开（公告）日：2005-09-15

  The present invention relates to crystal forms of mammmalian OSC and the crystal structure information obtained from them, to methods of preparing such crystal forms, and to their use for the identification and/or design of inhibitors of OSC activity. A further subject matter of the invention are methods for the identification and/or design of inhibitor compounds of OSC activity, the inhibitor compounds of OSC activity identified by these methods and their use in pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of diseases which are associated with OSC comprising hypercholesterolemia, hyperlipemia, arteriosclerosis, vascular diseases, mycoses, parasite infections and gallstones, and/or treatment and/or prophylaxis of impaired glucose tolerance, diabetes, tumors and/or hyperproliferative disorders, preferably for the treatment and/or prophylaxis of hypercholesterolemia and/or hyperlipemia.

  本发明涉及哺乳动物OSC的晶体形式以及从中获得的晶体结构信息，涉及制备这种晶体形式的方法，以及它们在鉴定和/或设计OSC活性抑制剂方面的用途。本发明的另一个主题是鉴定和/或设计OSC活性抑制剂化合物的方法，通过这些方法鉴定的OSC活性抑制剂化合物及其在制药组合物中的用途，用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病，包括高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌感染、寄生虫感染和胆结石，以及治疗和/或预防糖耐量受损、糖尿病、肿瘤和/或增生性疾病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症。
• CRYSTALLINE STRUCTURE OF OXIDOSQUALENE SYNTHASE
  申请人：RUF ARMIN

  公开号：US20090270506A1

  公开（公告）日：2009-10-29

  The present invention relates to crystal forms of mammalian OSC and the crystal structure information obtained from them, to methods of preparing such crystal forms, and to their use for the identification and/or design of inhibitors of OSC activity. A further subject matter of the invention are methods for the identification and/or design of inhibitor compounds of OSC activity, the inhibitor compounds of OSC activity identified by these methods and their use in pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of diseases which are associated with OSC comprising hypercholesterolemia, hyperlipemia, arteriosclerosis, vascular diseases, mycoses, parasite infections and gallstones, and/or treatment and/or prophylaxis of impaired glucose tolerance, diabetes, tumors and/or hyperproliferative disorders, preferably for the treatment and/or prophylaxis of hypercholesterolemia and/or hyperlipemia.

  本发明涉及哺乳动物OSC的晶体形态及从中获得的晶体结构信息，制备这种晶体形态的方法，以及它们用于鉴定和/或设计OSC活性抑制剂的用途。本发明的另一个主题是鉴定和/或设计OSC活性抑制剂化合物的方法，通过这些方法鉴定的OSC活性抑制剂化合物及其在制药组合物中的用途，用于治疗和/或预防与OSC相关的疾病，包括高胆固醇血症、高脂血症、动脉硬化、血管疾病、真菌感染、寄生虫感染和胆结石，以及治疗和/或预防糖耐量受损、糖尿病、肿瘤和/或过度增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高脂血症。
• OXIDOSQUALENE CYCLASE AS A PROTEIN TARGET FOR ANTICANCER THERAPEUTICS
  申请人：Hyder Salman M.

  公开号：US20140005187A1

  公开（公告）日：2014-01-02

  The present invention identifies the cholesterol biosynthetic pathway, including the enzyme oxidosqualene cyclase, as new protein targets for anti-tumor therapeutics. The present invention further provides a class of oxidosqualene cyclase inhibitors containing a tertiary amine linked with aromatic ring structures, as a new class of anticancer agents. Compounds disclosed herein have been tested in 19 cell lines including breast cancer, prostate cancer, lung cancer (including drug-resistant lung cancer H69AR), colon cancer, ovarian cancer (including drug-resistant OVCAR-3), and pancreatic cancer cells, as wells as in human breast and prostate xenograft tumor growth in nude mice, and have been shown to be active.

  本发明确定了胆固醇生物合成途径，包括酶氧化齐墩果烷环化酶，作为抗肿瘤治疗的新蛋白靶点。本发明还提供了一类含有与芳香环结构相连的三级胺的氧化齐墩果烷环化酶抑制剂，作为一类新的抗癌剂。本文所披露的化合物已经在19种细胞系中进行了测试，包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌（包括耐药性肺癌H69AR）、结肠癌、卵巢癌（包括耐药性OVCAR-3）和胰腺癌细胞，以及在裸鼠的人类乳腺和前列腺异种移植肿瘤生长中显示出活性。
• Crystal structure of oxidosqualene cyclase
  申请人：F. HOFFMANN-LA ROCHE AG

  公开号：EP1498482A2

  公开（公告）日：2005-01-19

  The present invention relates to crystal forms of mammmalian OSC and the crystal structure information obtained from them, to methods of preparing such crystal forms, and to their use for the identification and/or design of inhibitors of OSC activity. A further subject matter of the invention are methods for the identification and/or design of inhibitor compounds of OSC activity, the inhibitor compounds of OSC activity identified by these methods and their use in pharmaceutical compositions for the treatment and/or prevention of diseases which are associated with OSC comprising hypercholesterolemia, hyperlipemia, arteriosclerosis, vascular diseases, mycoses, parasite infections and gallstones, and/or treatment and/or prophylaxis of impaired glucose tolerance, diabetes, tumors and/or hyperproliferative disorders, preferably for the treatment and/or prophylaxis of hypercholesterolemia and/or hyperlipemia.

  本发明涉及哺乳动物 OSC 的晶体形式和从中获得的晶体结构信息，涉及制备这种晶 体形式的方法，以及将其用于鉴定和/或设计 OSC 活性抑制剂的方法。本发明的另一个主题是鉴定和/或设计 OSC 活性抑制剂化合物的方法、通过这些方法鉴定的 OSC 活性抑制剂化合物及其在治疗和/或预防与 OSC 有关的疾病的药物组合物中的用途，这些疾病包括高胆固醇血症、高胆固醇血症、高血脂症、动脉硬化、血管疾病、霉菌病、寄生虫感染和胆结石，和/或治疗和/或预防糖耐量受损、糖尿病、肿瘤和/或过度增殖性疾病，最好用于治疗和/或预防高胆固醇血症和/或高血脂症。
• Oxidosqualene cyclase as a protein target for anticancer therapeutics
  申请人：Hyder Salman M.

  公开号：US10143686B2

  公开（公告）日：2018-12-04

  Disclosed herein is a new and improved therapy for the treatment of cancer, which comprises the step of altering cell membrane lipid composition by treating a cancer cell with an enzyme inhibitor which inhibits enzymes regulating the cholesterol biosynthetic pathway. One preferred protein target in the cholesterol biosynthetic pathway to inhibit is oxidosqualene cyclase. In some forms, inhibitors of one or more pathways are combined with an existing chemotherapeutic agent to combat drug resistance and enhance the therapeutic efficacy of conventional therapy.

  本文公开了一种用于治疗癌症的新型改良疗法，该疗法包括改变细胞膜脂质成分的步骤，即用一种酶抑制剂处理癌细胞，该酶抑制剂可抑制调节胆固醇生物合成途径的酶。胆固醇生物合成途径中的一个首选抑制蛋白靶点是氧化醌环化酶。在某些形式中，一种或多种途径的抑制剂与现有的化疗药物结合使用，以消除耐药性并提高传统疗法的疗效。