tert-butyl ((2S,3R)-4-(benzylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl)carbamate | 162536-41-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 英文名称: tert-butyl ((2S,3R)-4-(benzylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl)carbamate
• 英文别名: tert-butyl N-[(2S,3R)-4-(benzylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate
• CAS: 162536-41-6
• 化学式: C₂₂H₃₀N₂O₃
• 分子量: 370.492
• InChiKey: HPKGQAMBRUMGSX-VQTJNVASSA-N

物化性质

• 沸点：
  545.1±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.107±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  27
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.41
• 拓扑面积：
  70.6
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  tert-butyl ((2S,3R)-4-(benzylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl)carbamate 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 5.0h， 以60%的产率得到(2R,3S)-3-amino-1-(benzylamino)-4-phenylbutan-2-ol
  参考文献：
  名称：

  新型杂芳基羧酰胺 HIV-1 Pr 抑制剂系列中的伪对称 N-苄基羟乙胺核心：合成、分子建模和生物学评价

  摘要：

  在这里，我们报告了一类新型有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂的合成、酶抑制和构效关系研究，该抑制剂含有假对称羟乙胺核心和杂芳基羧酰胺部分。简单的合成途径通过几个步骤以高产率提供了九种化合物。这些化合物的设计考虑到了我们之前对 P' 和 P'' 处具有不同取代基的其他系列抑制剂的研究结果以及将它们与抑制剂核心连接的不同方式。在含有400 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM DTT 和1 mg/ml BSA 的100 mM MES 缓冲液（pH 5.5）中通过标准荧光测试测量纳摩尔IC 50值，获得有效的抑制活性。化合物9a – c在 P1 中含有吲哚环，在相同测定中表现出比地芦那韦更强的 HIV-1 蛋白酶抑制活性。为了从分子角度了解这些化合物的结合特性，进行了对接分析，并比较了它们的结合特性。

  DOI：

  10.3390/biom11111584
• 作为产物：
  描述：

  ((S)-1-benzylallyl)carbamic acid tert-butyl ester 在 间氯过氧苯甲酸 作用下， 以 异丙醇 为溶剂， 生成 tert-butyl ((2S,3R)-4-(benzylamino)-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl)carbamate
  参考文献：
  名称：

  Unnatural Amino Acid-Substituted (Hydroxyethyl)urea Peptidomimetics Inhibit γ-Secretase and Promote the Neuronal Differentiation of Neuroblastoma Cells

  摘要：

  γ-分泌酶作为一种天冬氨酸蛋白酶，介导β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)和Notch的跨膜蛋白水解作用，被认为是阿尔茨海默病(AD)治疗药物开发的主要药理学靶点。为了鉴定阻断γ-分泌酶介导的蛋白水解作用的化合物，我们使用了一种高度灵敏的基于细胞的报告基因检测方法，其中表达Gal4/VP16标记的C99-APP作为γ-分泌酶的直接底物，经过γ-分泌酶切割释放的Gal4/VP16标记的APP胞内域激活Gal4驱动的荧光素酶报告基因的表达。利用这一报告检测方法，我们证明新合成的(羟乙基)脲类拟肽，在P1′和/或P3′位置含有非天然氨基酸基团，能有效抑制γ-分泌酶活性并显著减少Aβ产生。γ-分泌酶依赖的Notch S3切割也被这些(羟乙基)脲类持续阻断，通过减少Notch胞内域的生成来证实，这是Notch信号激活的前提。活性Jia化合物抑制Notch信号有效地促进神经母细胞瘤细胞的神经分化，干预神经母细胞瘤的形成和恶性。我们的结果表明，含有非天然氨基酸替代的(羟乙基)脲类拟肽可能代表一类新的具有增强稳定性的γ-分泌酶抑制剂，为进一步开发有效的AD和神经母细胞瘤治疗药物提供了基础。

  DOI：

  10.1124/mol.106.024299

文献信息

• The Pseudo-Symmetric N-benzyl Hydroxyethylamine Core in a New Series of Heteroarylcarboxyamide HIV-1 Pr Inhibitors: Synthesis, Molecular Modeling and Biological Evaluation
  作者：Rosarita D’Orsi、Maria Funicello、Teresa Laurita、Paolo Lupattelli、Federico Berti、Lucia Chiummiento

  DOI：10.3390/biom11111584

  日期：——

  series of inhibitors with different substituents at P’ and P’’ and different ways of linking them to the inhibitor core. Potent inhibitory activity was obtained with nanomolar IC50 values measured with a standard fluorimetric test in 100 mM MES buffer, pH 5.5, containing 400 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1 mM DTT and 1 mg/ml BSA. Compounds 9a–c, containing the indole ring in P1, exhibited an HIV-1 protease inhibitory

  在这里，我们报告了一类新型有效的 HIV-1 蛋白酶抑制剂的合成、酶抑制和构效关系研究，该抑制剂含有假对称羟乙胺核心和杂芳基羧酰胺部分。简单的合成途径通过几个步骤以高产率提供了九种化合物。这些化合物的设计考虑到了我们之前对 P' 和 P'' 处具有不同取代基的其他系列抑制剂的研究结果以及将它们与抑制剂核心连接的不同方式。在含有400 mM NaCl、1 mM EDTA、1 mM DTT 和1 mg/ml BSA 的100 mM MES 缓冲液（pH 5.5）中通过标准荧光测试测量纳摩尔IC 50值，获得有效的抑制活性。化合物9a – c在 P1 中含有吲哚环，在相同测定中表现出比地芦那韦更强的 HIV-1 蛋白酶抑制活性。为了从分子角度了解这些化合物的结合特性，进行了对接分析，并比较了它们的结合特性。
• Syntheses and Antimycobacterial Activities of [(2S,3R)-2-(Amino)-4- (Arenesulfonamido)-3-Hydroxy-1-Phenylbutane Derivatives
  作者：Marcele Moreth、Claudia Gomes、Maria Lourenco、Rodrigo Soares、Marcele Rocha、Carlos Kaiser、Marcus de Souza、Solange Wardell、James Wardell

  DOI：10.2174/15734064113099990003

  日期：2014.1.31

  The syntheses of hydroxyethylsulfonamides, (2S,3R)-tert-butyl N-[4-(N-benzyl-4-R-phenylsulfonamido)-3- hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamates and (5) (2S,3R)-2-amino-4-[N-benzyl-4-R-benzenesulfonamido]-3-hydroxy-1- phenylbutane hydrochlorides (6), derived from (2S,3S)-Boc-phenylalanine epoxide, are reported. None of the compounds, containing the Boc group, showed activity against M. tuberculosis ATTC 27294, while compounds 6 did, with the most active compounds having R = p-Cl, p-Br and p-Me. Results indicate that the presence of a free amino group at C2 and the sulphonamide moiety are important for biological activity. The antimycobacterial activity of compounds 6 correlated well with the calculated lipophilicities, but not with the electronic effects of the substituents, R. All compounds 6 were highly cytotoxic against the hepatoma cell lineage Hep G2 A16. The X-ray crystal structure of compound [(6: R = Me).H2O] is also reported. In the propeller-like conformation adopted by the cation, the amino and hydroxy groups have a cis arrangement, and thus are suitably placed to form 5- membered chelates.

  报道了从(2S,3S)-Boc-苯丙氨酸环氧化物衍生得到的羟乙基磺酰胺的合成,(2S,3R)-叔丁基N-[4-(N-苄基-4-R-苯磺酰胺基)-3-羟基-1-苯基丁烷-2-基]氨基甲酸酯(5)和(2S,3R)-2-氨基-4-[N-苄基-4-R-苯磺酰胺基]-3-羟基-1-苯基丁烷盐酸盐(6)。含有Boc基团的所有化合物对M. tuberculosis ATCC 27294均无活性,而化合物6表现出活性,活性最高的化合物R分别为对氯、对溴和对甲基。结果表明,C2位的自由氨基和磺酰胺基团对生物活性至关重要。化合物6的抗分枝杆菌活性与其计算的亲脂性有很好的相关性,但与取代基R的电子效应无关。所有化合物6对肝癌细胞系Hep G2 A16均具有高度细胞毒性。还报道了化合物[(6: R = Me).H2O]的X射线晶体结构。在阳离子采取的类似螺旋桨的构象中,氨基和羟基呈顺式排列,因此适于形成5元螯合物。
• Design of Substrate Transmembrane Mimetics as Structural Probes for γ-Secretase
  作者：Sanjay Bhattarai、Sujan Devkota、Kathleen M. Meneely、Minli Xing、Justin T. Douglas、Michael S. Wolfe

  DOI：10.1021/jacs.9b13405

  日期：2020.2.19

  γ-secretase. Moreover, enzyme inhibition kinetics and photoaffinity probe displacement experiments demonstrate that both the docking exosite and the active site are engaged by the bipartite inhibitors. The solution conformations of these potent transmembrane-mimetic inhibitors are similar to those of bound natural substrates, suggesting these probes are preorganized for high-affinity binding and should

  γ-分泌酶是一种膜包埋的天冬氨酰蛋白酶复合物，在生物学和医学中处于核心地位。这种酶如何识别跨膜底物并催化脂双层中的水解尚不清楚。模拟整个底物跨膜结构域并与活性位点结合的抑制剂应该为结构生物学提供重要的工具，从而深入了解底物门控和捕获处于活性状态的蛋白酶。在这里，我们报告了 γ-分泌酶复合物的跨膜肽模拟抑制剂，其包含一个 N 端螺旋肽区域，该区域与底物对接外位点和 C 端过渡态类似物部分结合，靶向活性位点。γ-分泌酶的化学计量抑制需要这两个区域。而且，酶抑制动力学和光亲和探针置换实验表明，对接的外部位点和活性位点都被二分抑制剂接合。这些有效的跨膜模拟抑制剂的溶液构象与结合的天然底物的溶液构象相似，表明这些探针是为高亲和力结合而预先组织的，并且应该允许通过冷冻电子可视化准备用于膜内蛋白水解的活性 γ-分泌酶复合物显微镜。
• Design of Transmembrane Mimetic Structural Probes to Trap Different Stages of γ-Secretase–Substrate Interaction
  作者：Sanjay Bhattarai、Sujan Devkota、Michael S. Wolfe

  DOI：10.1021/acs.jmedchem.1c01395

  日期：2021.10.28

  substrate, identifying potent inhibitors for each class. These TMD mimetics exhibited non-competitive inhibition and occupy both the exosite and the active site, as demonstrated by inhibitor cross-competition experiments and photoaffinity probe binding assays. The new probes should be important structural tools for trapping different stages of substrate recognition and processing via ongoing cryo-electron

  阿尔茨海默病淀粉样前体蛋白的跨膜结构域 (TMD) 被 γ-分泌酶通过内切蛋白水解和三羧肽酶“修剪”逐步切割。我们最近开发了一种用于结构分析的原型底物 TMD 模拟物——由连接到过渡态类似物的螺旋肽抑制剂组成——它同时接合底物外部位点和活性位点，并预先组织以捕获羧肽酶过渡态。在这里，我们开发了这个原型的变体，旨在允许可视化内切蛋白水解、TMD 螺旋展开和底物横向门控的过渡状态，确定每个类别的有效抑制剂。这些 TMD 模拟物表现出非竞争性抑制并占据外部位点和活性位点，正如抑制剂交叉竞争实验和光亲和探针结合试验所证明的那样。新探针应该是用于捕获不同阶段的底物识别和处理的重要结构工具通过正在进行的带有γ-分泌酶的低温电子显微镜，最终有助于合理的药物设计。
• Synthesis and In Vivo Antimalarial Evaluation of Novel Hydroxyethylamine Derivatives
  作者：Mariana Conceicao de Souza、Triciana Goncalves-Silva、Marcele Moreth、Claudia R.B. Gomes

  DOI：10.2174/157340612800493638

  日期：2012.4.26

  A series of hydroxyethylamines has been synthesized from the reaction of (2S,3S )Boc-phenylalanine epoxide with alkyl amines in good yields and evaluated for their in vivo antimalarial activity in mice. Compound 4g presented better activity then the reference artesunate in percentage of inhibition of parasitemia in treated P. berghei-infected mice and compare to the activity of artesunate in the survival

  从（2S，3S）Boc-苯丙氨酸环氧化物与烷基胺的反应中，以高收率合成了一系列羟乙胺，并对其在小鼠体内的抗疟活性进行了评估。在治疗的伯氏疟原虫感染的小鼠中，化合物4g表现出比参比青蒿琥酯更好的活​​性，其抑制寄生虫病的百分比，并且与感染后14天青蒿琥酯在小鼠存活中的活性相比。在成瘾中，未发现溶血活性，这表明对寄生虫病的抑制归因于抗疟疾活性。化合物4g抑制了向裂殖体的分化，表明寄生虫代谢可能是4g的靶标。这些结果表明，这类化合物对于新抗疟药的开发具有广阔的前景。