奥利司他 | 96829-58-2

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 食欲抑制药及其它减肥药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 中文名称: 奥利司他
• 中文别名: 赛尼可；奥尔利司他；3-己基-4-[(2S)-2-羟基十三烷基]-2-氧杂环丁酮N-甲酰基-L-亮氨酸酯；奥列司他；奥利斯他(脂酶抑制剂)；奧利司他；奥利司他丸
• 英文名称: Orlistat
• 英文别名: xenical；tetrahydrolipstatin；[(2S)-1-[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxooxetan-2-yl]tridecan-2-yl] (2S)-2-formamido-4-methylpentanoate
• CAS: 96829-58-2
• 化学式: C₂₉H₅₃NO₅
• mdl: MFCD05662360
• 分子量: 495.744
• InChiKey: AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N

物化性质

• 熔点：
  <50 °C
• 比旋光度：
  D20 -32.0° (c = 1 in chloroform)
• 沸点：
  615.9±30.0 °C(Predicted)
• 密度：
  0.976±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：19 毫克/毫升
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  Crystals
• 蒸汽压力：
  9.77X10-14 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation at 20 °C: -32.0 deg ( c = 1 in chloroform)
• 解离常数：
  Orlistat has no pKa within the physiological range
• 碰撞截面：
  241.2 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  10
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  23
• 环数：
  1.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.896
• 拓扑面积：
  81.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

奥利司他在肠壁中被水解。在肥胖患者中进行的一项放射性标记奥利司他质量平衡研究中，确定了两种代谢物。第一种代谢物，M1，是奥利司他β-内酰胺环水解产物。第二种代谢物，M3，是由M1的N-甲酰亮氨酸侧链断裂产生的。这两种代谢物大约占总血浆放射活性的42%。M1和M3都被认为是药理学上不活跃的。

Orlistat is hydrolyzed in the intestinal wall. In a radiolabeled orlistat mass balance study in obese patients, two metabolites were identified. The first metabolite, M1, was the hydrolyzed β-lactone ring product of orlistat. The second metabolite, M3, was produced from M1’s cleavage of the N-formyl leucine side-chain. Both metabolites accounted for about 42% of total plasma radioactivity. Both M1 and M3 are considered pharmacologically inactive.

来源:DrugBank

代谢

基于动物数据，奥利司他的代谢很可能主要发生在胃肠壁内。根据对肥胖患者的口服14C-奥利司他质量平衡研究，两种代谢物M1（4-成员内酯环水解）和M3（M1中N-甲酰亮氨酸部分断裂）约占血浆中总放射活性的42%。M1和M3具有开放的β-内酯环，且脂肪酶抑制活性极弱（分别是奥利司他的1000倍和2500倍）。鉴于这种低抑制活性以及在治疗剂量下的低血浆水平（M1和M3分别在服用剂量后2至4小时内的平均血浆水平分别为26 ng/mL和108 ng/mL），这些代谢物被认为在药理上是不重要的。主要代谢物M1的半衰期较短（大约3小时），而次要代谢物M3的消失速率较慢（半衰期大约为13.5小时）。在肥胖患者中，稳态血浆中M1的水平，但不是M3，随奥利司他剂量的增加而增加。

Based on animal data, it is likely that the metabolism of orlistat occurs mainly within the gastrointestinal wall. Based on an oral 14C-orlistat mass balance study in obese patients, two metabolites, M1 (4-member lactone ring hydrolyzed) and M3 (M1 with N-formyl leucine moiety cleaved), accounted for approximately 42% of total radioactivity in plasma. M1 and M3 have an open beta-lactone ring and extremely weak lipase inhibitory activity (1000- and 2500-fold less than orlistat, respectively). In view of this low inhibitory activity and the low plasma levels at the therapeutic dose (average of 26 ng/mL and 108 ng/mL for M1 and M3, respectively, 2 to 4 hours after a dose), these metabolites are considered pharmacologically inconsequential. The primary metabolite M1 had a short half-life (approximately 3 hours) whereas the secondary metabolite M3 disappeared at a slower rate (half-life approximately 13.5 hours). In obese patients, steady-state plasma levels of M1, but not M3, increased in proportion to orlistat doses.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 肝毒性

奥利司他通过在小肠中与胰腺和胃脂肪酶结合发挥作用。其效果不需要系统吸收。实际上，口服奥利司他的吸收量很少（1%至3%），血浆水平通常检测不到或低于4 ng/mL（不足以抑制血清脂肪酶活性）。因此，预期奥利司他不会产生系统性副作用。在大规模临床试验中，与安慰剂治疗相比，奥利司他导致的血清肝功能测试异常并没有更常见。尽管如此，已经有几例临床明显的急性肝损伤归因于奥利司他的案例报告，2010年FDA宣布了对肝毒性的安全担忧。已发表案例中肝损伤的出现时间在开始服用奥利司他后2到12周之间。血清酶升高的通常模式是肝细胞型，一些病例病情严重，出现肝衰竭的迹象，甚至死亡或需要肝移植。超敏反应的特征不明显，自身免疫标记物缺失。已发表的案例中没有包括重新挑战的结果。因此，尽管已发表了许多案例报告，奥利司他的肝毒性仍然存在争议，远未得到证实。

Orlistat acts my binding pancreatic and gastric lipase in the intestinal tract. Systemic absorption is not needed for its effect. Indeed, little of orally administered orlistat is absorbed (1% to 3%) and plasma levels are usually undetectable or less than 4 ng/mL (too little to inhibit serum lipase activities). Thus, systemic side effects of orlistat were not expected. In large clinical trials, serum liver test abnormalities were no more common with orlistat than with placebo therapy. Nevertheless, there have been several case reports of clinically apparent acute liver injury attributed to orlistat and in 2010 the FDA announced safety concerns regarding hepatotoxicity. The onset of injury in published cases was between 2 to 12 weeks of starting orlistat. The usual pattern of serum enzyme elevations was hepatocellular and some cases were severe with signs of hepatic failure and progression to death or need for liver transplantation. Features of hypersensitivity were not prominent and autoimmune markers were absent. None of the published cases included results of rechallenge. Thus, despite the number of published case reports, the hepatotoxicity of orlistat remains controversial and far from proven.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：奥利司他

Compound:orlistat

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：最令人关注的药物性肝损伤

DILI Annotation:Most-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重等级：8

Severity Grade:8

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

系统吸收和暴露的奥利司他较低，然而，对于奥利司他的活性而言，不需要药物的系统性吸收。在口服360毫克放射性标记的奥利司他后，血浆放射性在约8小时达到峰值。未改变母药的血浆浓度接近检测限的下限（<5 ng/mL）。在接受奥利司他的患者的血浆样本中，未改变药物的检测是零星的，并且检测到的浓度非常低（<10 ng/mL 或 0.02 μM），没有证据表明药物有积累。

The systemic absorption and exposure of orlistat is low, however, systemic absorption of the drug is not required for orlistat activity. After an oral dose with 360 mg of radiolabeled orlistat, plasma radioactivity achieved a peak at about 8 hours. Plasma concentrations of unchanged parent drug were close to the lower end of detection limits (<5 ng/mL). In plasma samples of patients taking orlistat, the detection of unchanged drug was sporadic and very low concentrations were detected (<10 ng/mL or 0.02 μM) with no evidence suggesting drug accumulation.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在正常体重和肥胖志愿者中，单次口服放射性标记的奥利司他后，发现未吸收药物的主要消除途径是通过粪便排出，尿液排出小于2%。奥利司他的粪便消除估计在95-97%之间。通过这两种途径的完全排出发生在3到5天内。

After single oral dose of radiolabled orlistat in both normal weight and obese volunteers fecal excretion of the unabsorbed drug was found to be the major route of elimination with <2% urinary excretion. Fecal elimination of orlistat is estimated between 95-97%. Complete excretion by both routes occurs within in 3 to 5 days.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积无法获得，因为奥利司他的吸收极小。奥利司他在红细胞中的分布极少，主要与蛋白质结合。

Volume of distribution cannot be obtained because the absorption of orlistat is minimal. Orlistat is minimally distributed to erythrocytes and is primarily bound to proteins.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

奥利司他是在胃肠道局部起作用，因此不需要药物的系统吸收就能发挥活性。实际上，奥利司他的系统吸收非常少，对系统脂肪酶的影响不大。未吸收药物通过粪便排出是主要的消除途径。

Orlistat works locally within the GI tract, and therefore systemic absorption of the drug is not required for activity. In fact, systemic absorption of orlistat is minimal, and effects on systemic lipases are unlikely. Fecal excretion of unabsorbed drug is the major route of elimination.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

系统暴露于奥利司他的程度最小。在口服360毫克14C-奥利司他后，血浆放射性在约8小时达到峰值；完整奥利司他的血浆浓度接近检测限（<5 ng/mL）。在涉及血浆样本监测的治疗研究中，血浆中检测到完整奥利司他的情况是零星的，浓度很低（<10 ng/mL 或 0.02 uM），没有累积的证据，与极小的吸收情况一致。

Systemic exposure to orlistat is minimal. Following oral dosing with 360 mg 14C-orlistat, plasma radioactivity peaked at approximately 8 hours; plasma concentrations of intact orlistat were near the limits of detection (<5 ng/mL). In therapeutic studies involving monitoring of plasma samples, detection of intact orlistat in plasma was sporadic and concentrations were low (<10 ng/mL or 0.02 uM), without evidence of accumulation, and consistent with minimal absorption.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29322090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  OH3167600
• 危险性防范说明：
  P273
• 危险性描述：
  H302,H412
• 储存条件：
  | 2-8°C |

SDS

1.1 产品标识符
: Orlistat
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
Ro-18-0647
(−)-Tetrahydrolipstatin
N-Formyl-L-leucine (1S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-oxetanyl]methyl]dodECyl ester
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅供科研用途，不作为药物、家庭备用药或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS分类
根据化学品全球统一分类与标签制度(GHS)的规定，不是危险物质或混合物。
当心 - 物质尚未完全测试。
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: Ro-18-0647
别名
(−)-Tetrahydrolipstatin
N-Formyl-L-leucine (1S)-1-[[(2S,3S)-3-hexyl-4-oxo-2-
oxetanyl]methyl]dodECyl ester
: C29H53NO5
分子式
: 495.73 g/mol
分子量
无

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如果停止了呼吸,给于人工呼吸。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者从嘴里喂食任何东西。 用水漱口。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,耐醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物, 氮氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 人员的预防,防护设备和紧急处理程序
防止粉尘的生成。 防止吸入蒸汽、气雾或气体。
6.2 环境保护措施
不要让产物进入下水道。
6.3 抑制和清除溢出物的方法和材料
扫掉和铲掉。 存放进适当的闭口容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。一般性的防火保护措施。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 容器保持紧闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
常规的工业卫生操作。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所来选择人体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和含量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: < 50 °C
f) 起始沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸汽压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应的可能性
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不兼容的材料
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
TDLo 经口 - 老鼠 - 560 mg/kg
备注: 血：血清组分的改变（如TP、胆红素、