依泽替米贝 | 163222-33-1

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 抗动脉粥样硬化药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: 依泽替米贝
• 中文别名: (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3(R)-[3-(4-氟苯基)-3(S)-羟基丙基]-4(S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮；1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺；依替米贝；依折麦布；依折麦布杂质
• 英文名称: ezetemibe
• 英文别名: Ezetimibe；1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one；SCH58235；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one；(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-4S-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone；Ezetrol；Zetia；Eze；ezetimide；ezetimib
• CAS: 163222-33-1
• 化学式: C₂₄H₂₁F₂NO₃
• mdl: MFCD00937872
• 分子量: 409.432
• InChiKey: OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N

物化性质

• 熔点：
  164-166°C
• 比旋光度：
  D22 -33.9° (c = 3 in methanol)
• 沸点：
  654.9±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.334±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（高达25mg/ml）或乙醇（高达15mg/ml）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White solid
• 蒸汽压力：
  1.5X10-14 mm Hg at 25 °C (est)
• 旋光度：
  Specific optical rotation: -33.9 degrees at 22 °C/D (c = 3 in methanol)
• 解离常数：
  pKa1 = 9.73 (phenol) (est)
• 碰撞截面：
  213.6 Ų [M+Na]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.208
• 拓扑面积：
  60.8
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

在人体中，依折麦布通过在小肠和肝脏进行的II期葡萄糖醛酸苷结合反应被迅速且广泛代谢，形成其主要酚类代谢物，依折麦布葡萄糖醛酸苷。负责依折麦布葡萄糖醛酸化的主要人类肝脏和/或肠道尿苷5'-二磷酸（UDP）-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）酶被证明是UGT1A1、1A3和2B15。依折麦布也发生最小的一相反应，涉及氧化形成SCH 57871，并且人类空肠微粒体还产生了痕量的苯甲基葡萄糖醛酸苷（SCH 488128）。依折麦布葡萄糖醛酸苷占血浆中总循环化合物的80-90%，并且保留了一些药理活性，可以抑制肠道对胆固醇的吸收。在人体中，依折麦布和依折麦布葡萄糖醛酸苷大约占总血浆药物含量的93%。血浆浓度-时间曲线显示出多个峰，提示存在肠肝循环，大约20%的药物由于肠肝再循环而被重新吸收。

In humans, ezetimibe is rapidly and extensively metabolized via a phase II glucuronide conjugation reaction in the small intestine and liver to form its main phenolic metabolite, ezetimibe glucuronide. The main human liver and/or intestinal uridine 5′-diphosphate (UDP)-glucuronosyltransferase (UGT) enzymes responsible for the glucuronidation of ezetimibe were shown to be UGT1A1, 1A3, and 2B15 _in vitro_. Minimal phase I reaction involving oxidation of ezetimibe also occurs to form SCH 57871, and human jejunum microsomes also produced trace levels of a benzylic glucuronide (SCH 488128). Ezetimibe glucuronide accounts for 80-90% of the total circulating compound in plasma, and retains some pharmacological activity in inhibiting intestinal cholesterol uptake. In humans, ezetimibe and ezetimibe-glucuronide constitutes approximately 93% of the total drug in plasma. Plasma concentration-time profiles exhibit multiple peaks, suggestive of enterohepatic recycling, and about 20% of the drug distributed is reabsorbed due to enterohepatic recirculation.

来源:DrugBank

代谢

依折麦布主要在小肠和肝脏通过葡萄糖醛酸苷结合（二期反应）进行代谢，并随后通过胆汁和肾脏排泄。在所有评估的物种中，观察到极少的氧化代谢（一期反应）。在人类中，依折麦布迅速代谢为依折麦布葡萄糖醛酸苷。依折麦布和依折麦布葡萄糖醛酸苷是血浆中检测到的主要药物衍生化合物，分别约占血浆中总药物的10%至20%和80%至90%。依折麦布和依折麦布葡萄糖醛酸苷都以大约22小时的半衰期从血浆中消除。血浆浓度-时间曲线显示多个峰值，提示存在肠肝循环。在给人类受试者口服(14)C-依折麦布（20毫克）后，总依折麦布（依折麦布 + 依折麦布葡萄糖醛酸苷）约占血浆中总放射活性的93%。48小时后，血浆中没有检测到放射性。在大约10天的收集期内，大约78%和11%的给药放射活性分别通过粪便和尿液回收。依折麦布是粪便中的主要成分，占总给药剂量的69%，而依折麦布葡萄糖醛酸苷是尿液中的主要成分，占总给药剂量的9%。

Ezetimibe is primarily metabolized in the small intestine and liver via glucuronide conjugation (a phase II reaction) with subsequent biliary and renal excretion. Minimal oxidative metabolism (a phase I reaction) has been observed in all species evaluated. In humans, ezetimibe is rapidly metabolized to ezetimibe-glucuronide. Ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are the major drug-derived compounds detected in plasma, constituting approximately 10 to 20% and 80 to 90% of the total drug in plasma, respectively. Both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are eliminated from plasma with a half-life of approximately 22 hours for both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide. Plasma concentration-time profiles exhibit multiple peaks, suggesting enterohepatic recycling. Following oral administration of (14)C-ezetimibe (20 mg) to human subjects, total ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) accounted for approximately 93% of the total radioactivity in plasma. After 48 hours, there were no detectable levels of radioactivity in the plasma. Approximately 78% and 11% of the administered radioactivity were recovered in the feces and urine, respectively, over a 10-day collection period. Ezetimibe was the major component in feces and accounted for 69% of the administered dose, while ezetimibe-glucuronide was the major component in urine and accounted for 9% of the administered dose.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Ezetimibe 已知的人体代谢物包括 Ezetimibe-葡萄糖苷酸。

Ezetimibe has known human metabolites that include Ezetimibe-glucuronide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

单独使用依折麦布或与其他降脂药联合治疗与血清酶水平升高的低发生率（0.5%至1.5%）相关，但大多数升高是自限性的，不伴有黄疸或症状。在大规模随机对照试验中，依折麦布单独使用并未与安慰剂治疗相比，导致血清ALT升高的发生率更高。然而，将依折麦布添加到他汀类治疗中，已经与血清转氨酶升高或因肝功能测试异常而停药的可能性略有增加相关。临床上明显的急性肝损伤归因于依折麦布的报道很罕见。此外，由于这个药物通常与其他降胆固醇药物联合使用，依折麦布在这些报告中的作用并不总是明确的。归因于依折麦布的临床上明显肝损伤的发病潜伏期从2个月到10个月不等，血清酶水平升高的模式从肝细胞型到胆汁淤积型不等。已经描述了在使用依折麦布和他汀类药物联合治疗的患者中出现类似自身免疫性肝炎的损伤病例，依折麦布在这些反应中的作用难以确定（案例1）。已经描述了一位患者尽管出现黄疸但仍继续使用依折麦布数月后，因依折麦布导致胆管消失综合征的一个实例。

Therapy with ezetimibe alone or in combination with other lipid lowering agents is associated with a low rate of serum enzyme elevations (0.5% to 1.5%), but most elevations are self-limited and not associated with jaundice or symptoms. In large randomized controlled trials, ezetimibe by itself has not been associated with a higher rate of serum ALT elevation than occurs with placebo therapy. However, the addition of ezetimibe to statin therapy has been associated with a slight increase in the likelihood of serum aminotransferase elevations or rates of discontinuation due to liver test abnormalities. Clinically apparent acute liver injury due to ezetimibe has been reported, but is rare. Furthermore, because this agent is often used in combination with other cholesterol lowering drugs, the role of ezetimibe in these reports is not always well defined. The latency to onset of clinically apparent liver injury attributed to ezetimibe has ranged from 2 to 10 months and the pattern of serum enzyme elevations has ranged from hepatocellular to cholestatic. Cases of autoimmune hepatitis-like injury have been described in patients taking the combination of ezetimibe and a statin, and the role of ezetimibe in these reactions is difficult to assign (Case 1). A single instance of vanishing bile duct syndrome due to ezetimibe has been described in a patient who continued on ezetimibe for several months despite presence of jaundice.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物名称：依折麦布

Compound:ezetimibe

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

在空腹成年人中单次给予10毫克依折麦布后，血浆中药物达到最高浓度（Cmax）为3.4-5.5 ng/mL，在4-12小时内（Tmax）。主要药理活性代谢物，依折麦布-葡萄糖苷酸的最高浓度（Cmax）为45-71 ng/mL，其达到最高浓度的时间（Tmax）为1-2小时。食物对依折麦布的吸收影响很小，但当与高脂肪餐一起服用时，Cmax会增加38%。由于依折麦布在水溶性适合静脉注射的介质中不溶，因此无法确定其真正的生物利用度。

Administration of a single 10-mg dose of ezetimibe in fasted adults resulted in peak plasma concentrations (Cmax) of 3.4-5.5 ng/mL within 4-12 hours (Tmax). The Cmax of the major pharmacologically-active metabolite, ezetimibe-glucuronide, was 45-71 ng/mL and its Tmax was 1-2 hours. Food consumption has minimal effect on ezetimibe absorption, but the Cmax is increased by 38% when administered alongside a high-fat meal. The true bioavailability of ezetimibe cannot be determined, as it is insoluble in aqueous media suitable for intravenous injection.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

大约78%和11%的口服放射性标记依折麦布分别回收于粪便和尿液中。粪便中的主要成分是未改变的母药，约占给药剂量的约69%，而依折麦布葡萄糖苷酸是尿液中的主要成分，约占给药剂量的约9%。粪便中未改变母药的高回收率表明依折麦布葡萄糖苷酸在胆汁中的吸收和/或水解较低。

Approximately 78% and 11% of orally administered radiolabelled ezetimibe are recovered in the feces and urine, respectively. Unchanged parent drug is the major component in feces and accounts for approximately 69% of an administered dose, while ezetimibe-glucuronide is the major component in urine and accounts for approximately 9% of an administered dose. High recovery of unchanged parent drug in feces suggests low absorption and/or hydrolysis of ezetimibe-glucuronide secreted in the bile.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

依折麦布的相对分布体积为107.5L。

The relative volume of distribution of ezetimibe is 107.5L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

目前尚无关于依折麦布清除的药代动力学数据。

There are no pharmacokinetic data available on the clearance of ezetimibe.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

依折麦布是一种新型选择性胆固醇吸收抑制剂的首个成员。该药物及其活性葡萄糖苷酸代谢物通过抑制一种尚未明确的膜转运蛋白，阻碍了肠道对饮食和肝脏排泄的胆汁胆固醇的重吸收。依折麦布的吸收迅速，口服给药后不受食物内容的影响。该药物不通过细胞色素P450系统代谢，但在肠道中进行了广泛的葡萄糖苷酸化。因此，血浆中依折麦布的浓度大约占总依折麦布的10%。依折麦布及其葡萄糖苷酸代谢物在肠道的肠肝循环显著增加了这些化合物在作用部位的停留时间。老年患者和肾功能不全患者的依折麦布葡萄糖苷酸代谢物的消除似乎受损，血浆浓度增加了1.5到2倍。到目前为止，还没有药物相互作用研究显示与依折麦布或共同给药的药物药代动力学的重大变化有关。

Ezetimibe is the first member of a new class of selective cholesterol absorption inhibitors. The drug and its active glucuronide metabolite impair the intestinal reabsorption of both dietary and hepatically excreted biliary cholesterol through inhibition of a membrane transporter yet to be identified. Absorption of ezetimibe is rapid and not altered by food content following oral administration. The drug is not metabolized by the cytochrome P450 system but extensive glucuronidation takes place in the intestine. Consequently, plasma concentrations of ezetimibe represent approximately 10% of total ezetimibe in plasma. Enterohepatic recirculation observed for ezetimibe and its glucuronimide significantly increases the residence time of these compounds in the intestine, at their site of action. Elimination of ezetimibe glucuronimide appears impaired in elderly patients and patients with renal insufficiency with plasma concentrations increased 1.5- to 2-fold. So far, no drug interaction study has been associated with major changes in either the pharmokinetics of ezetimibe or coadministered drugs.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 海关编码：
  2934999090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• WGK Germany：
  3
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P273,P301+P312+P330,P305+P351+P338,P314
• 危险性描述：
  H302,H319,H372,H410
• 储存条件：
  -20°C 冰箱

制备方法与用途

依泽替米贝为白色结晶性粉末，极易溶于乙醇、甲醇和丙酮，不溶于水，熔点约为163℃，在常温下稳定。它仅作用于小肠，通过抑制胆固醇的吸收而减少肠道胆固醇转运至肝脏并降低其储存；同时还能加强血液中胆固醇的清除，从而有效降低血浆胆固醇水平。

药理作用

依泽替米贝经口服吸收后与葡萄糖醛酸苷结合生成活性物质——依泽替米贝-葡萄糖醛酸苷，并通过胆汁和肾排泄。口服后4～12小时内达血药峰浓度，Cmax为3.4～5.5mg/mL，生物利用度在35%～60%之间，t1/2约为22小时。依泽替米贝主要作用于外源性胆固醇，而他汀类药物则主要减少肝脏中胆固醇的合成，因此两药具有协同作用。依泽替米贝与他汀类降血脂药物联合应用是单用他汀类产生降胆固醇作用的8倍。

用途

依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白（相对分子质量145X103）结合，抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收，从而降低血清和肝脏中的胆固醇含量。依泽替米贝又称依折麦布、依替米贝，是由先灵葆雅公司和默克公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，并于2003年获得美国FDA批准上市，商品名“益适纯”、“EZETROL”。

降胆固醇药物

依泽替米贝是一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂，也是第一个肠道胆固醇吸收的选择性抑制剂。它的药理作用与乙酰辅酶A-胆固醇乙酰转移酶（ACAT）的抑制及LDL受体（清道夫受体）的表达无关。该药物被吸收后在肝脏中与葡萄糖醛酸结合，并经肝肠循环，几乎特异地定位于小肠黏膜细胞。它可以单独或与HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类)联合应用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症(HoFH)和纯合子谷甾醇血症。

生物活性

依泽替米贝 (SCH-58235) 是一种有效的、选择性的胆固醇吸收抑制剂，用于降低胆固醇水平。

靶点

Target	Value
NPC1L1

体内研究

在西式饮食且无胆固醇的小鼠中，依泽替米贝降低了血浆胆固醇水平，从964至374毫克/分升，从726至231毫克/分升以及从516至178毫克/分升。它减少了主动脉粥样硬化病变的表面积，并抑制了颈动脉粥样硬化病变的横截面面积，在临床前动物模型中有效抑制胆固醇运输穿过肠壁，从而降低血浆胆固醇水平。在胆固醇喂养的仓鼠中，依泽替米贝降低了血浆胆固醇和肝胆固醇积累，ED50为0.04毫克/千克。

用途

高脂血症是冠心病的高危因素之一，临床上治疗高脂血症的药物主要包括胆固醇合成抑制剂（如他汀类）、苯氧酸类（如贝特类）、胆汁酸鳌合剂（如消胆胺）及其他（如烟酸类似物）。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  依泽替米贝 在 sodium carbonate 作用下， 以 甲醇 、 水 为溶剂， 反应 6.0h， 以70.9%的产率得到5-(4-fluorophenyl)-5-hydroxy-2-[(4-fluorophenylamino)-(4-hydroxyphenyl)methyl]pentanoic acid
  参考文献：
  名称：

  依折麦布降解杂质的制备方法

  摘要：

  本发明公开了依折麦布降解杂质——开环杂质及酮式杂质的制备方法。该方法将依折麦布经碱反应或氧化反应分别得到开环杂质和酮式杂质。该方法操作简单，反应温和，收率较高，产物纯度高，有效较少环境污染，适用于依折麦布原料药及其制剂杂质谱分析，可作为有关物质对照品检测依折麦布及其制剂中降解产物的含量，为进一步控制依折麦布及其制剂的产品质量提供了保障。

  公开号：

  CN107474000A
• 作为产物：
  描述：

  (4S)-3-[5-(4-氟苯基)-1,5-二氧代戊基]-4-苯基-2-恶唑烷酮 在 titanium(IV) isopropylate 、 甲酸 、 四磷十氧化物 、 硫酸 、 palladium 10% on activated carbon 、 N,O-Bis(trimethylsilyl)acetamide 、 四丁基氟化铵 、 甲酸铵 、 dimethyl sulfide borane 、 四氯化钛 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 甲苯 为溶剂， 反应 86.0h， 生成 依泽替米贝
  参考文献：
  名称：

  依替米贝的中间体及其合成方法与依替米贝的合成方法

  摘要：

  本发明提供了依替米贝的中间体及其合成方法与依替米贝的合成方法，该方法合成路线短。本发明以氟苯为起始原料，氟苯依次与戊二酸酐、4(S)‑4‑苯基恶唑烷酮发生酰化反应生成II后，再用2,2‑二取代‑1,3‑丙二醇对羰基进行保护得到化合物III，然后化合物III与化合物IV在四氯化钛催化下生成化合物V，化合物V环合生成化合物VI，化合物VI水解得到化合物VII，化合物VII经硼烷类手性还原剂还原以及氢化脱除苄基保护基得到依替米贝。该方法收率高，副反应少，适合于工业化大生产。

  公开号：

  CN106397292A
• 作为试剂：
  描述：

  (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(苯甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁酮 、 氢气 、 toluene-ethyl acetate 、 在 钯 、 catalyst 乙醇 、 依泽替米贝 、 anhydro 、 material 、 water ethanol 、 ice 、 mixture 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 25.0 ℃ 、53.33 MPa 条件下， 反应 257.58h， 以to give crude ezetimibe (0.615 g, 90.7%) as a brownish solid的产率得到依泽替米贝
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF EZETIMIBE AND DERIVATIVES THEREOF

  摘要：

  本发明涉及制备依折麦布的方法，特别是制备其合成的新型中间体和改进的制备这种中间体的方法。这些中间体可以以高收率和纯度，在快速和节约成本的方式下获得。本发明还涉及依折麦布的新型晶体形式。

  公开号：

  US20130190487A1

文献信息

• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
• New Drug Delivery System for Crossing the Blood Brain Barrier
  申请人：Lipshutz H. Bruce

  公开号：US20070203080A1

  公开（公告）日：2007-08-30

  New ubiquinol analogs are disclosed, as well as methods of using these compounds to deliver drug moieties to the body.

  新的泛醌类似物被披露，以及利用这些化合物将药物基团输送到人体的方法。
• Alkyl-containing 5-acylindolinones, the preparation thereof and their use as medicaments
  申请人：Heckel Armin

  公开号：US20050209302A1

  公开（公告）日：2005-09-22

  The present invention relates to alkyl-containing 5-acylindolinones of general formula wherein R 1 to R 3 are defined herein, the tautomers, the enantiomers, the diastereomers, the mixtures thereof and the salts thereof, which have valuable pharmacological properties, particularly an inhibiting effect on protein kinases, particularly an inhibiting effect on the activity of glycogen synthase kinase (GSK-3).

  本发明涉及一般式的含烷基的5-酰基吲哚酮 其中R1至R3在此处定义，其互变异构体、对映异构体、非对映异构体、它们的混合物及其盐，具有有价值的药理特性，特别是对蛋白激酶具有抑制作用，特别是对糖原合成酶激酶（GSK-3）活性具有抑制作用。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION
  申请人：NOVO NORDISK AS

  公开号：WO2005105736A1

  公开（公告）日：2005-11-10

  Novel compounds of the general formula (I), the use of these compounds as phar- maceutical compositions, pharmaceutical compositions comprising the compounds and methods of treatment employing these compounds and compositions. The present compounds may be useful in the treatment and/or prevention of conditions mediated by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR), in particular the PPARδ suptype.

  通用公式（I）的新化合物，这些化合物作为药物组成部分的用途，包括这些化合物的药物组成部分和使用这些化合物和组成部分的治疗方法。这些化合物可能在治疗和/或预防由过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）介导的疾病中有用，特别是PPARδ亚型。