(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-氮杂环丁烷丙酸甲酯 | 204589-80-0

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-氮杂环丁烷丙酸甲酯
• 中文别名: 依折麦布中间体4；依替米贝--丙酸甲酯；3-(3-［2-氧代-4-(卞氧苯基)-1-(4-氟苯基)-氮杂环丁烷基])丙酸甲酯；(3R,4S)-3-(3-[2-氧代-4-(苄氧苯基)-1-(4-氟苯基)-氮杂环丁烷基])丙酸甲酯；依替米贝中间体F
• 英文名称: methyl 3-((2S,3R)-2-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-3-yl)propanoate
• 英文别名: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-methoxy-3-oxopropyl)-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-azetidinone；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-3-oxopropyl]-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-azetidinone；Methyl 3-{(2S,3R)-2-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-3-yl }propionate；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(methoxy)-3-oxopropyl]-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-azetidinone；methyl 3-{(2S,3R)-2-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoazetidin-3-yl}propionate；methyl 3-[(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-2-oxo-4-(4-phenylmethoxyphenyl)azetidin-3-yl]propanoate
• CAS: 204589-80-0
• 化学式: C₂₆H₂₄FNO₄
• 分子量: 433.479
• InChiKey: KYSALESRYJDXBT-ILBGXUMGSA-N

物化性质

• 沸点：
  628.3±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.238

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.3
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.23
• 拓扑面积：
  55.8
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-氮杂环丁烷丙酸甲酯 在 palladium on activated charcoal lithium hydroxide 、 四(三苯基膦)钯 、 草酰氯 、 dimethyl sulfide borane 、 氢气 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 10.0~22.0 ℃ 、413.69 kPa 条件下， 反应 38.0h， 生成 依泽替米贝
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)- hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption

  摘要：

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。

  DOI：

  10.1021/jm970701f
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4S)-3-allyl-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)azetidin-2-one 在 2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物 、 碘苯二乙酸 、 9λ²-borabicyclo[3.3.1]nonane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 为溶剂， 反应 11.17h， 生成 (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-2-氧代-4-[4-(苄氧基)苯基]-3-氮杂环丁烷丙酸甲酯
  参考文献：
  名称：

  使用脯氨酸介导的不对称三组分曼尼希反应正式合成依折麦布

  摘要：

  依泽替米贝的正式全合成是使用脯氨酸介导的不对称三组分曼尼希反应作为关键步骤完成的。β-内酰胺骨架上的两个立体中心...

  DOI：

  10.1246/cl.150916

文献信息

• Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
  申请人：Graziano P. Michael

  公开号：US20050096307A1

  公开（公告）日：2005-05-05

  The present invention provides compositions, therapeutic combinations and methods including: (a) at least one lipid modulating agent; and (b) at least one substituted azetidinone or substituted β-lactam sterol absorption inhibitor which can be useful for treating vascular conditions, diabetes, obesity and lowering plasma levels of sterols or 5α-stanols.

  本发明提供了包括以下内容的组合物、治疗组合和方法：(a)至少一种脂质调节剂；和(b)至少一种取代的噁唑烷酮或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂，可用于治疗血管疾病、糖尿病、肥胖以及降低血浆中甾醇或5α-甾烷醇的水平。
• Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
  申请人：KRKA

  公开号：EP1953140A1

  公开（公告）日：2008-08-06

  The present invention relates to the method of preparing of ezetimibe and in particular to novel intermediates for its synthesis and an improved process for preparing such intermediates. Said intermediates may be obtained in high yields and purity in a fast and cost efficient manner. The present invention relates to a novel crystalline form of ezetimibe as well.

  本发明涉及制备依折麦布的方法，特别是其合成的新颖中间体以及一种改进的制备这些中间体的工艺。所述中间体可以以高收率和纯度，快速且成本效益地获得。本发明还涉及依折麦布的一种新颖结晶形式。
• PROCESSES FOR PREPARING INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION OF EZETIMIBE
  申请人：Gavalda I Escude Ana

  公开号：US20090227786A1

  公开（公告）日：2009-09-10

  The invention relates, in general, to an improved process for the preparation of the compounds (3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-one and (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one, which are key intermediates for the synthesis of ezetimibe, as well as the use of these intermediates for the preparation of ezetimibe.

  本发明总体上涉及一种改进的制备化合物(3R,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]唑定烷-2-酮和(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-(4-羟基苯基)唑定烷-2-酮的过程，这些化合物是合成依泽替米贝的关键中间体，以及使用这些中间体制备依泽替米贝的方法。
• PROCESSES FOR PREPARING EZETIMIBE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION THEREOF
  申请人：Escude Ana Gavalda

  公开号：US20100168414A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The invention relates, in general, to an improved process for converting compounds of Formula II (below) to compounds of Formula III (below), which are key intermediates for the synthesis of ezetimibe, or to ezetimibe itself, wherein in Formulas II and III, R represents hydrogen, alkyl, or a hydroxyl protecting group (e.g., benzyl group, a substituted benzyl group, or a silyl group). The invention further includes the use of the described process and the use of compounds of Formula III made by the described process for the preparation of ezetimibe.

  本发明总体上涉及一种改进的工艺，用于将公式II（如下所示）的化合物转化为公式III（如下所示）的化合物，这些化合物是合成依泽替米伯的关键中间体，或者是依泽替米伯本身，其中在公式II和III中，R代表氢、烷基或羟基保护基团（例如，苄基团、取代的苄基团或硅基团）。本发明进一步包括使用所描述的工艺以及使用通过所述工艺制备的公式III化合物来制备依泽替米伯。
• 一种依替米贝的合成方法
  申请人：安徽美诺华药物化学有限公司

  公开号：CN105503686A

  公开（公告）日：2016-04-20

  本发明公开了一种依替米贝的合成方法，包括以下步骤：在惰性气体的保护下，N,O-二甲基羟胺盐酸盐和EZE-5加入溶剂中，滴加DEAC甲苯溶液进行反应，制得EZE-15；加入镁屑、THF，滴加4-氟溴苯的THF溶液，制得油状EZE-8；加入乙基苯，搅拌；滴加制备好三乙胺和甲酸混合试剂，加入催化剂反应制得EZE-9；加入THF、EtOH，搅拌，加入5％Pd/c，用高纯氮气置换反应瓶中的空气后通入高纯氢，LC至反应完全；得粗品EZE-10；粗品经异丙醇和水精制得白色结晶性粉末高纯度EZE-10；本方法合成的依替米贝纯度高，使用的设备简单，步骤简化，生产成本低，适合工业生产。