(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(苯甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁酮 | 163222-32-0

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 中文名称: (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(苯甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁酮
• 中文别名: 4'-O-苄基依泽替米贝；(3R,4s)-1-(4-氟苯基)-3-[(3s)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-氮杂啶酮；依折麦布中间体2；(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-［3(S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基］-4-(4-卞氧苯基)-2-氮杂环丁烷酮；1-(4氟苯基)-3-[3-(4氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4苄氧苯基)-2-氮杂环丁酮；依泽替米贝苄醚杂质
• 英文名称: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3(S)-hydroxypropyl]-4-(4-benzyloxyphenyl)-2-azetidinone
• 英文别名: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-4-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinone；(3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3'-hydroxypropyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-4-[4-(benzyloxy)phenyl]-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]azetidin-2-one；(1S)-1-(4-fluorophenyl)-3-((2S,3R)-1-(4-fluorophenyl)-2-(4-benzyloxyphenyl)-4-oxo-azetidin-3-yl)-n-propanol；(3R, 4S)-1-(4-fluorophenyl)-[(3S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinone；(3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-phenylmethoxyphenyl)azetidin-2-one
• CAS: 163222-32-0
• 化学式: C₃₁H₂₇F₂NO₃
• 分子量: 499.557
• InChiKey: KEYVFYMGVLFXQK-DYIKCSJPSA-N

物化性质

• 熔点：
  176 - 178°C
• 沸点：
  706.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.270
• 溶解度：
  可溶于DMSO（轻微）、甲醇（轻微、加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存放在室温且干燥密封的环境中。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(苯甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁酮 在 palladium on activated charcoal ammonium formate 、 溶剂黄146 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以79%的产率得到依泽替米贝
  参考文献：
  名称：

  反式氮杂环丁酮的新型一步非对映和对映选择性形成及其在胆固醇吸收抑制剂的全合成中的应用。

  摘要：

  开发了一种有效且实用的不对称方法，用于合成基于氮杂环丁酮的胆固醇吸收抑制剂。合成的关键是从可商购获得的3（S）-羟基-γ-内酯开始发现反式β-内酰胺的新型一步非对映和对映选择性形成。可以以良好的产率制备对映体和非对映异构体，并且各种反式β-内酰胺的收率均优于95：5。路易斯酸催化的醛醇缩合和高度对映选择性的恶唑硼烷催化的手性还原反应完成了侧链。

  DOI：

  10.1021/jo990428k
• 作为产物：
  描述：

  依折麦布杂质75 在 叔丁基氯化镁 作用下， 以 乙醚 为溶剂， 反应 2.0h， 生成 (3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(苯甲氧基)苯基]-2-氮杂环丁酮
  参考文献：
  名称：

  胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的全合成

  摘要：

  从（R）-6-（4-氟苯基）-5,6-dihydro-2 H -pyran-2-one 7合成了一种强力的β-乳脂胆固醇吸收抑制剂Ezetimibe（1）。分析了独立的途径以选择最佳途径，该途径涉及与C-（4-苄氧基苯基）-N-（4-氟苯基）-硝基（8）进行1,3-偶极环加成，在苯甲基的苄基位置进行分子内亲核置换。内酯，N–O键断裂，消除水分子，双键氢化，六元内酯环重排成β-内酰胺部分以及酚羟基的最终脱保护。高立体选择性Sc（OTf）3-催化的1,3-偶极环加成反应是合成中最关键的步骤。由于环加成的刚性过渡态，起始内酯的绝对构型控制了最终分子1的其他立体中心的形成。

  DOI：

  10.1021/jo400807c

文献信息

• Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
  申请人：Graziano P. Michael

  公开号：US20050096307A1

  公开（公告）日：2005-05-05

  The present invention provides compositions, therapeutic combinations and methods including: (a) at least one lipid modulating agent; and (b) at least one substituted azetidinone or substituted β-lactam sterol absorption inhibitor which can be useful for treating vascular conditions, diabetes, obesity and lowering plasma levels of sterols or 5α-stanols.

  本发明提供了包括以下内容的组合物、治疗组合和方法：(a)至少一种脂质调节剂；和(b)至少一种取代的噁唑烷酮或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂，可用于治疗血管疾病、糖尿病、肥胖以及降低血浆中甾醇或5α-甾烷醇的水平。
• Combinations of substituted azetidinones and CB1 antagonists
  申请人：Veltri P. Enrico

  公开号：US20060069080A1

  公开（公告）日：2006-03-30

  The present invention provides compositions, therapeutic combinations and methods including: (a) at least one selective CB 1 antagonist; and (b) at least one substituted azetidinone or substituted β-lactam sterol absorption inhibitor which can be useful for treating vascular conditions, diabetes, obesity, metabolic syndrome and lowering plasma levels of sterols or 5α-stanols.

  本发明提供了包括以下内容的组合物、治疗组合和方法：(a)至少一种选择性CB1拮抗剂；和(b)至少一种取代的氮杂环丁烷或取代的β-内酰胺甾醇吸收抑制剂，可用于治疗血管疾病、糖尿病、肥胖、代谢综合征以及降低血浆中的甾醇或5α-甾烷醇水平。
• Ezetimibe process and composition
  申请人：Lek Pharmaceuticals D.D.

  公开号：EP2128133A1

  公开（公告）日：2009-12-02

  The present invention describes a process for producing ezetimibe (EZT) from a protected compound, including a step of deprotecting the 4-(p-hydroxyphenyl) protection group by catalytic hydrogenation, wherein the catalyst is used in an amount of 0.7 wt.-% or lower, relative to the weight of the compound used for the deprotection reaction. After carrying out a step of deprotection reaction, the process preferably comprises: (a) the reaction product is dissolved or extracted in ethyl acetate, and (b) the ethyl acetate solution is washed with an aqueous salt solution. The invention further describes a process for obtaining pure EZT, wherein raw EZT is dissolved in a solvent at a concentration of lower than 0.1 g/ml, and a crystallization step is carried out from this solution. These measures, respectively alone and particularly in combination contribute to attain ezetimibe (EZT) free of critical impurities described herein, and thus to use exceptionally pure ezetimibe (EZT) to be formulated into a pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient.

  本发明描述了一种从受保护的化合物生产依折麦布（EZT）的过程，包括通过催化氢化去除4-(对-羟基苯基)保护基团的步骤，其中催化剂的用量相对于用于脱保护反应的化合物的重量为0.7重量百分比或更低。在完成脱保护反应步骤后，该过程优选包括：(a)将反应产物溶解或提取在乙酸乙酯中，以及(b)用含水的盐溶液洗涤乙酸乙酯溶液。本发明进一步描述了一种获得纯净EZT的过程，其中将原始EZT溶解在浓度低于0.1克/毫升的溶剂中，并从此溶液中进行结晶步骤。这些措施分别单独使用，特别是结合使用，有助于获得不含本文所述关键杂质的依折麦布（EZT），从而可以使用异常纯净的依折麦布（EZT）与药用辅料或赋形剂一起配制成药物组合物。
• （３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル］‐２‐アゼチジノンの製造方法
  申请人：株式会社トクヤマ

  公开号：JP2017002008A

  公开（公告）日：2017-01-05

  【課題】 特定の不純物及び光学異性体の含有量が低減した、高純度の（３Ｒ，４Ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（Ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐［４‐（フェニルメトキシ）フェニル]‐２‐アゼチジノンを効率的に製造する方法を提供する。【解決手段】 ＣＢＳ触媒存在下、ベンジル保護ケト体とボランを反応させ、ベンジル保護体を製造する際、必要量のボランの一部を予め反応系中に存在させた状態でベンジル保護ケト体を投入し、残りのボランを後から追加して反応を行う。【選択図】 なし

  【课题】提供了一种有效生产高纯度（3R，4S）-1-（4-氟苯基）-[3（S）-羟基-3-（4-氟苯基）丙基]-[4-（苯甲氧基）苯基]-2-氮杂环丁烷的方法，其中特定的不纯物和光学异构体的含量降低。【解决手段】在CBS催化剂存在下，将苯基保护的乙酰化物与硼烷反应，制备苯基保护体时，将必要量的硼烷的一部分预先存在于反应体系中，然后投入苯基保护的乙酰化物，之后再加入剩余的硼烷进行反应。【选择图】无
• Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
  申请人：KRKA

  公开号：EP1953140A1

  公开（公告）日：2008-08-06

  The present invention relates to the method of preparing of ezetimibe and in particular to novel intermediates for its synthesis and an improved process for preparing such intermediates. Said intermediates may be obtained in high yields and purity in a fast and cost efficient manner. The present invention relates to a novel crystalline form of ezetimibe as well.

  本发明涉及制备依折麦布的方法，特别是其合成的新颖中间体以及一种改进的制备这些中间体的工艺。所述中间体可以以高收率和纯度，快速且成本效益地获得。本发明还涉及依折麦布的一种新颖结晶形式。