4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: 4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one
• 英文别名: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-[3(S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl]-[4-(phenylmethoxy)phenyl]-2-azetidinone；(3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one；(3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-phenylmethoxyphenyl)azetidin-2-one
• 化学式: C₃₁H₂₇F₂NO₃
• 分子量: 499.557
• InChiKey: KEYVFYMGVLFXQK-PRASYNANSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.8
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  9
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  49.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one 在 palladium on activated charcoal 、 氢气 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 以85.4%的产率得到依泽替米贝
  参考文献：
  名称：

  エゼチミブの製造方法

  摘要：

  【课题】特别是，能够有效地减少开环体，并提供了一种生产高纯度（3R，4S）-1-（4-氟苯基）-［3（S）-羟基-3-（4-氟苯基）丙基］-（4-羟基苯基）-2-氮杂双环辛烷的方法。【解决手段】通过在含有醇、水和酸的混合溶剂中使（3R，4S）-1-（4-氟苯基）-［3（S）-羟基-3-（4-氟苯基）丙基］-（4-羟基苯基）-2-氮杂双环辛烷结晶，特别是含有开环体量降低的高纯度（3R，4S）-1-（4-氟苯基）-［3（S）-羟基-3-（4-氟苯基）丙基］-（4-羟基苯基）-2-氮杂双环辛烷晶体得以生产。【选择图】无

  公开号：

  JP2017203022A
• 作为产物：
  描述：

  (3R,4S)-4-[4-(苄氧基)苯基]-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]氮杂环丁烷-2-酮 在 甲醇 、 sodium tetrahydroborate 作用下， 生成 4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)azetidin-2-one
  参考文献：
  名称：

  通过异腈加氢脱氰化进行脱氨和脱氧的统一方法：实验和计算相结合的研究

  摘要：

  我们报告了使用异腈中间体的通用加氢脱官能化方案。利用光氧化还原催化作用，亲核硼基自由基介导相对惰性的 C−NC 键的断裂，从而实现异腈基团的删除。该策略适用于含胺和醇化合物的加氢脱官能化，并延伸至羰基、烯烃和烷基腈的还原。

  DOI：

  10.1002/anie.202405779

文献信息

• Study on the HPLC-based separation of some ezetimibe stereoisomers and the underlying stereorecognition process
  作者：Bolin Zhu、Yaqi Yao、Yu Zhao、Tiemin Sun、Qing Li

  DOI：10.1002/chir.22829

  日期：2018.5

  enantioseparation of ezetimibe stereoisomers by high‐performance liquid chromatography on different chiral stationary phases, ie, 3 polysaccharide‐based chiral columns, was studied. It was observed that cellulose‐based Chiralpak IC column exhibited the best resolving ability. After the optimization of mobile phase compositions in both normal and reversed phase modes, satisfactory separation could be obtained on

  高效液相色谱法在不同的手性固定相（即3个基于多糖的手性色谱柱）上对依泽替米贝立体异构体的对映体进行了研究。据观察，基于纤维素的Chiralpak IC色谱柱表现出最佳的分离能力。在正相和反相模式下优化流动相组成后，可在Chiralpak IC色谱柱上获得满意的分离效果，尤其是在正相模式下。与标准流动相（正己烷/酒精系统）相比，使用禁止使用的溶剂作为非标准流动相具有更高的分离度。此外，非标准流动相中乙醇的存在在提高色谱效率和依泽替米贝立体异构体之间的分离度方面也发挥了重要作用。进行了各种尝试，以全面比较固定的，包被的基于多糖的手性色谱柱，基于直链淀粉的与基于纤维素的手性固定相，反相与正相模式以及标准与非标准流动相的手性识别能力。此外，推导了可能的溶质-流动相-固定相相互作用，以解释固定相和流动相如何影响分离。然后进行了关于选择性，线性，精密度，准确度和鲁棒性的方法验证，证明该方法适用于定量测
• Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
  申请人：KRKA

  公开号：EP1953140A1

  公开（公告）日：2008-08-06

  The present invention relates to the method of preparing of ezetimibe and in particular to novel intermediates for its synthesis and an improved process for preparing such intermediates. Said intermediates may be obtained in high yields and purity in a fast and cost efficient manner. The present invention relates to a novel crystalline form of ezetimibe as well.

  本发明涉及制备依折麦布的方法，特别是其合成的新颖中间体以及一种改进的制备这些中间体的工艺。所述中间体可以以高收率和纯度，快速且成本效益地获得。本发明还涉及依折麦布的一种新颖结晶形式。
• PROCESSES FOR PREPARING INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION OF EZETIMIBE
  申请人：Gavalda I Escude Ana

  公开号：US20090227786A1

  公开（公告）日：2009-09-10

  The invention relates, in general, to an improved process for the preparation of the compounds (3R,4S)-4-(4-(benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]azetidin-2-one and (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one, which are key intermediates for the synthesis of ezetimibe, as well as the use of these intermediates for the preparation of ezetimibe.

  本发明总体上涉及一种改进的制备化合物(3R,4S)-4-(4-(苄氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]唑定烷-2-酮和(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-(4-羟基苯基)唑定烷-2-酮的过程，这些化合物是合成依泽替米贝的关键中间体，以及使用这些中间体制备依泽替米贝的方法。
• PROCESSES FOR PREPARING EZETIMIBE AND INTERMEDIATE COMPOUNDS USEFUL FOR THE PREPARATION THEREOF
  申请人：Escude Ana Gavalda

  公开号：US20100168414A1

  公开（公告）日：2010-07-01

  The invention relates, in general, to an improved process for converting compounds of Formula II (below) to compounds of Formula III (below), which are key intermediates for the synthesis of ezetimibe, or to ezetimibe itself, wherein in Formulas II and III, R represents hydrogen, alkyl, or a hydroxyl protecting group (e.g., benzyl group, a substituted benzyl group, or a silyl group). The invention further includes the use of the described process and the use of compounds of Formula III made by the described process for the preparation of ezetimibe.

  本发明总体上涉及一种改进的工艺，用于将公式II（如下所示）的化合物转化为公式III（如下所示）的化合物，这些化合物是合成依泽替米伯的关键中间体，或者是依泽替米伯本身，其中在公式II和III中，R代表氢、烷基或羟基保护基团（例如，苄基团、取代的苄基团或硅基团）。本发明进一步包括使用所描述的工艺以及使用通过所述工艺制备的公式III化合物来制备依泽替米伯。
• Rh-Catalyzed reductive Mannich-type reaction and its application towards the synthesis of (±)-ezetimibe
  作者：Motoyuki Isoda、Kazuyuki Sato、Yurika Kunugi、Satsuki Tokonishi、Atsushi Tarui、Masaaki Omote、Hideki Minami、Akira Ando

  DOI：10.3762/bjoc.12.157

  日期：——

  An effective synthesis for syn-β-lactams was achieved using a Rh-catalyzed reductive Mannich-type reaction. A rhodium–hydride complex (Rh–H) derived from diethylzinc (Et₂Zn) and a Rh catalyst was used for the 1,4-reduction of an α,β-unsaturated ester to give a Reformatsky-type reagent, which in turn, reacted with an imine to give the syn-β-lactam. Additionally, the reaction was applied to the synthesis of (±)-ezetimibe, a potent β-lactamic cholesterol absorption inhibitor.

  通过使用钌催化的还原曼尼希型反应，成功实现了对 syn-β-内酰胺的有效合成。从二乙基锌（Et₂Zn）和钌催化剂派生的钌-氢化物络合物（Rh–H）用于α,β-不饱和酯的1,4-还原，以提供类似改革试剂的反应物，后者再与亚胺反应生成 syn-β-内酰胺。此外，该反应还被应用于合成 (±)-依泽替米，这是一种强效的β-内酰胺胆固醇吸收抑制剂。