1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[(4-fluorophenyl)-(2E)-propenyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone | 204589-68-4

• 物质功能分类: 分析化学 - 标准品 - 药典标准品和杂质标准品
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酰胺类
• 英文名称: 1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[(4-fluorophenyl)-(2E)-propenyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
• 英文别名: (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(E)-3-(4-fluorophenyl)prop-2-enyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one
• CAS: 204589-68-4
• 化学式: C₂₄H₁₉F₂NO₂
• 分子量: 391.417
• InChiKey: AZSOQJYDGATDAP-NVAVVYFISA-N

物化性质

• 熔点：
  177-179°C
• 沸点：
  625.7±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.303±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  氯仿（轻微溶解，超声处理）、DMSO（轻微溶解）、甲醇（轻微溶解，超声处理）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.12
• 拓扑面积：
  40.5
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  4

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  依泽替米贝 在 对甲苯磺酸 作用下， 以 甲苯 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[(4-fluorophenyl)-(2E)-propenyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
  参考文献：
  名称：

  Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)- hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption

  摘要：

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。

  DOI：

  10.1021/jm970701f

文献信息

• Synthesis of 3-Arylpropenyl, 3-Arylpropynyl and 3-Arylpropyl 2-Azetidinones as Cholesterol Absorption Inhibitors: Application of the Palladium-Catalyzed Arylation of Alkenes and Alkynes
  作者：Stuart B. Rosenblum、Tram Huynh、Adriano Afonso、Harry R. Davis

  DOI：10.1016/s0040-4020(00)00429-4

  日期：2000.7

  3-(3′-arylpropenyl)-2-azetidinones 8a–8k and 3-(3′-arylpropynyl)-2-azetidinones 16m–16p were prepared by the palladium-catalyzed arylation of 3-(3′-propenyl)-2-azetidinone 7, or by arylation of 4-pentenoic acid, or via ethyl 4-pentynoate followed by 2-azetidinone ring construction. The unsaturated 2-azetidinones were transformed to their saturated analogs 9a–9p by catalytic hydrogenation. Azetidinones

  通过钯催化3-（3'-丙烯基）芳基化反应，制备了一系列3-（3'-芳丙烯基）-2-氮杂环丁酮8a - 8k和3-（3'-芳基丙炔基）-2-氮杂环丁酮16m - 16p。）-2-氮杂环丁酮7，或通过4-戊烯酸的芳基化，或通过4-戊酸乙酯，然后进行2-氮杂环丁酮环的构建。通过催化加氢将不饱和2-氮杂环丁烷酮转化为饱和的类似物9a – 9p。氮杂环丁烷8a - 8k，9a - 9p和16m - 16p 对它们作为仓鼠中胆固醇吸收抑制剂的生物活性进行了评估。
• [EN] METHOD FOR SYNTHESIS OF THE SUBSTITUTED AZETIDINONES AND INTERMEDIATES FOR THEIR SYNTHESIS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE SYNTHÈSE D'AZÉTIDINONES SUBSTITUÉES ET INTERMÉDIAIRES À CET EFFET
  申请人：INST CHEMII ORGANICZNEJ POLSKIEJ AKADEMII NAUK

  公开号：WO2012173504A2

  公开（公告）日：2012-12-20

  The present invention refers to the method of synthesis of the substituted azetidinones of formula 1. In particular, the present invention refers to the method of synthesis of (3R,4S)-1-(4-fluorophenyl)-3-[(3´S)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl]-4-(4-hydroxyphenyl)azetidin-2-one.
• Discovery of 1-(4-Fluorophenyl)-(3<i>R</i>)-[3-(4-fluorophenyl)-(3<i>S</i>)- hydroxypropyl]-(4<i>S</i>)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone (SCH 58235):  A Designed, Potent, Orally Active Inhibitor of Cholesterol Absorption
  作者：Stuart B. Rosenblum、Tram Huynh、Adriano Afonso、Harry R. Davis、Nathan Yumibe、John W. Clader、Duane A. Burnett

  DOI：10.1021/jm970701f

  日期：1998.3.1

  (3R)-(3-Phenylpropyl)-1,(4S)-bis(4-methoxyphenyl)-2-azetidinone (2, SCH 48461), a novel inhibitor of intestinal cholesterol absorption, has recently been described by Burnett et al. and has been demonstrated to lower total plasma cholesterol in man. The potential sites of metabolism of 2 were considered, and the most probable metabolites were prepared. The oral cholesterol-lowering efficacy of the putative metabolites was evaluated in a 7-day cholesterol-fed hamster model for the reduction of serum total cholesterol and liver cholesteryl esters versus control. On the basis of our analysis of the putative metabolite structure-activity relationship (SAR), SCH 58235 (1, 1-(4-fluorophenyl)-(3R)-[3-(4-fluorophenyl)-(3S)-hydroxypropyl]-(4S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone) was designed to exploit activity enhancing oxidation and to block sites of potential detrimental metabolic oxidation. Additionally, a series of congeners of 2 were prepared incorporating strategically placed hydroxyl groups and fluorine atoms to further probe the SAR of 2-azetidinone cholesterol absorption inhibitors. Through the SAR analysis of a series of putative metabolites of 2, compound 1 was targeted and found to exhibit remarkable efficacy with an ED50 of 0.04 mg/kg/day for the reduction of liver cholesteryl esters in a 7-day cholesterol-fed hamster model.

  (3R)-(3-苯基丙基)-1,(4S)-双(4-甲氧基苯基)-2-氮杂环丁酮（2，SCH 48461），作为新型的肠道胆固醇吸收抑制剂，近期由Burnett等人提出，并已在人体中展现出降低总血浆胆固醇的效果。本研究考虑了化合物2的潜在代谢位点，并合成了最可能的代谢物。在胆固醇喂养的仓鼠模型中，评估了假设代谢物对血清总胆固醇和肝胆固醇酯降低的口服降胆固醇效力，相较于对照组。 基于对假设代谢物的结构-活性关系（SAR）分析，设计合成了SCH 58235（1，1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮），旨在通过活性增强氧化来提升疗效，并在潜在有害代谢氧化的位置上进行阻断。同时，制备了一系列化合物2的类似物，引入了战略性放置的羟基和氟原子，以进一步探索2-氮杂环丁酮类胆固醇吸收抑制剂的SAR。 通过对化合物2系列假设代谢物的SAR分析，化合物1被靶向合成，并在胆固醇喂养的仓鼠模型中展现出显著效果，其降低肝胆固醇酯的ED50为0.04 mg/kg/day。