酮咯酸 | 74103-06-3

• 物质功能分类: 原料药 - 解热镇痛药 - 非甾抗炎药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: 酮咯酸
• 中文别名: (+/-)-5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸；酮戊酸三甲胺
• 英文名称: Ketorolac
• 英文别名: 5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxylic acid
• CAS: 74103-06-3
• 化学式: C₁₅H₁₃NO₃
• 分子量: 255.273
• InChiKey: OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  160-161°C
• 沸点：
  493.2±40.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• 稳定性/保质期：
  (+)构型：从己烷-乙酸乙酯结晶得到，熔点为174℃；熔点范围为154至156℃。其比旋光度[α]D为+173°（在甲醇中测定）。 (-)构型：同样从己烷-乙酸乙酯结晶得到，熔点为169至170℃；熔点范围为153至155℃。其比旋光度[α]D为-176°（在甲醇中测定）。 酮洛酸氨丁三醇（Ketorolac Tromethamine）：化学物质编号为74103-07-4，从乙酸乙酯结晶得到，熔点同样为169至170℃。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.2
• 拓扑面积：
  59.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  3

ADMET

代谢

醋酸甲羟孕酮在肝脏中通过羟基化或结合进行大量代谢；然而，关键代谢途径似乎是葡萄糖醛酸结合。参与第一阶段代谢的酶包括CYP2C8和CYP2C9，而第二阶段代谢由UDP-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）2B7执行。

Ketorolac is heavily metabolized via hydroxylation or conjugation in the liver; however, it appears that the key metabolic pathway is glucuronic acid conjugation. Enzymes involved in phase I metabolism include CYP2C8 and CYP2C9, while phase II metabolism is carried out by UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 2B7.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

前瞻性研究显示，多达1%的使用酮洛酸的病人至少会经历一过性的血清转氨酶升高。即使在继续用药的情况下，这些升高也可能自行缓解。明显的转氨酶升高（超过3倍升高）发生在

Prospective studies show that up to 1% of patients taking ketorolac experience at least transient serum aminotransferase elevations. These may resolve even with drug continuation. Marked aminotransferase elevations (>3 fold elevated) occur in

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：酮洛酸

Compound:ketorolac

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

DILI 注解：较少的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

酮洛酸经口服给药后迅速且完全吸收，口服给药的生物利用度为80%。给药后20-60分钟达到Cmax，肌内给药后，血浆浓度-时间曲线下的面积（AUC）与给药剂量成正比。肌内给药后，酮洛酸达到最大血浆浓度的时间（tmax）大约为45-50分钟，口服给药后tmax为30-40分钟。食物可能会降低吸收速率，但吸收程度不受影响。

Ketorolac is rapidly, and completely absorbed after oral administration with a bioavailability of 80% after oral administration. Cmax is attained 20-60 minutes after administration, and after intramuscular administration, the area under the plasma concentration-time curve (AUC) is proportional to the dose administered. After intramuscular administration, ketorolac demonstrates a time to maximal plasma concentration (tmax) of approximately 45-50 minutes, and a tmax of 30-40 minutes after oral administration. The rate of absorption may be reduced by food; however, the extent of absorption remains unaffected.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

酮洛酸主要通过肾脏排泄，大约92%的剂量可以在尿液中回收，其中60%以原形存在，40%以代谢物形式存在。此外，单一剂量的6%会在粪便中排出。

Ketorolac is primarily renally eliminated and approximately 92% of the dose can be recovered in the urine with 60% of this proportion recovered unchanged, and 40% recovered as metabolites. In addition 6% of a single dose is eliminated in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

健康的志愿者中酮洛酸的表观分布容积为0.25升/千克或更低。

The apparent volume of distribution of ketorolac in healthy human subjects is 0.25 L/kg or less.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

酮洛酸的血浆清除率是0.021至0.037升/小时/千克。进一步的研究表明，口服、肌内注射和静脉注射的酮洛酸的清除率相似，这表明其动力学为线性。还应注意，儿童的清除率约为成人的两倍。

The plasma clearance of ketorolac is 0.021 to 0.037 L/h/kg. Further, studies have illustrated that clearance of oral, IM and IV doses of ketorolac are comparable which suggests linear kinetics. It should also be noted that clearance in children is about double the clearance found in adults.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险等级：
  6.1(a)
• 危险品运输编号：
  3249
• 危险类别：
  6.1(a)
• 包装等级：
  II
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  存放条件：室温且干燥环境下保存。

制备方法与用途

根据您提供的信息，我可以总结出以下关于酮咯酸（Ketorolac Tromethamine）的关键点：

基本性质和结构

• 酮咯酸是从吡咯和二甲硫醚合成而来的一种非甾体抗炎药。
• 分子式：C16H15NO4
• 主要有两种构型：(+)和(-)。

合成方法

目前有多种方法可以制备酮咯酸，但主要集中在以下几个方面：

1. 方法1：

   • 从吡咯和二甲硫醚出发，通过N-氯代丁二酰亚胺的作用得到2-(甲硫基)吡咯。
   • 然后在三氯氧磷作用下，使用苯甲酰二甲胺进行酰化反应，得到2-(甲硫基)-5-苯甲酰基毗咯。
   • 与螺二氧杂辛烷二酮缩合得化合物(I)，经过氧化、甲醇解等步骤得到酮咯酸。

2. 方法2：

   • 从氨基乙醇和3-氧戊二酸二甲酯出发，经过一系列环合、酰化等反应最终合成酮咯酸。

3. 方法3：

   • 在三氯氧磷作用下，与N-苯甲酰基吗啉缩合得到2-苯甲酰基吡咯。
   • 经过氧化和环合步骤后水解得酮咯酸。

物理化学性质

• 熔点：160～161℃
• UV吸收特性：245，312nm (ε7080，17400)
• pKa: 3.49±0.02
• 构型对熔点有显著影响。

生产应用

• 主要用于急性疼痛的短期治疗，尤其是术后镇痛。
• 可作为癌症三阶梯镇痛的基础用药之一。

安全性与不良反应

• 比较于阿片类药物，酮咯酸的胃肠道不良反应较少。
• 常见不良反应包括恶心、呕吐等胃肠道症状以及嗜睡和头晕等神经系统症状。

注意事项

• 65岁以上老年患者或长期使用高剂量者应特别注意胃肠道损伤的风险，并采取相应的预防措施。

希望这些信息能帮助你更好地了解酮咯酸的相关内容。如果有任何具体问题或需要进一步的信息，请随时告知！

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  酮咯酸杂质H	(+/-)-ketorolac methyl ester	80965-09-9	C16H15NO3	269.3
  酮咯酸乙酯	ketorolac acid ethyl ester	108061-03-6	C17H17NO3	283.327
  ——	5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-carboxylic acid-2-propyl ester	66635-74-3	C18H19NO3	297.354
  5-苯甲酰基-7-溴-1,2-二氢-3H-吡咯并[1,2-a]吡咯-1-羧酸	5-benzoyl-7-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid	84023-60-9	C15H12BrNO3	334.169
  ——	5-benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxamide	——	C15H14N2O2	254.288
  ——	dimethyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo<1,2-a>pyrrole-1,1-dicarboxylate	80965-08-8	C18H17NO5	327.337
  ——	diethyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo<1,2-a>pyrrole-1,1-dicarboxylate	140947-23-5	C20H21NO5	355.39
  ——	Methyl isopropyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo<1,2-a>pyrrole-1,1-dicarboxylate	157071-66-4	C20H21NO5	355.39
  ——	5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1,7-dicarboxylic acid	95853-44-4	C16H13NO5	299.28
  ——	dimethyl 5-benzoyl-7-bromo-1,2-dihydro-3H-pyrrolo<1,2-a>pyrrole-1,1-dicarboxylate	80965-20-4	C18H16BrNO5	406.233
• 下游产品

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  (S)-酮咯酸	S-ketorolac	66635-92-5	C15H13NO3	255.273
  (R)-酮咯酸	R-(+)-ketorolac	66635-93-6	C15H13NO3	255.273
  酮咯酸杂质H	(+/-)-ketorolac methyl ester	80965-09-9	C16H15NO3	269.3
  ——	Ketorolac methyl ester, (R)-	223137-22-2	C16H15NO3	269.3
  ——	(-)-(S)-ketorolac methyl ester	223137-28-8	C16H15NO3	269.3
  酮咯酸乙酯	ketorolac acid ethyl ester	108061-03-6	C17H17NO3	283.327
  ——	ketorolac n-propyl ester	——	C18H19NO3	297.354
  ——	ketorolac n-propyl ester	——	C18H19NO3	297.354
  ——	5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid butyl ester	376628-29-4	C19H21NO3	311.381
  ——	(+)-(R)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid butyl ester	——	C19H21NO3	311.381

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  酮咯酸 在 potassium metaperiodate 、 diperiodatocuprate(III) dihydrate 、 potassium nitrate 、 potassium hydroxide 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 5-benzoyl-1-(2-hydroxy-ethyl)-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  Thermodynamic Quantities for the Different Steps Involved in the Oxidation of the Drug Ketorolac by Copper(III) Periodate Complex in Aqueous Alkaline Medium: A Mechanistic Approach

  摘要：

  在298 K下，在恒定的0.10 mol⋅dm−3离子强度的水性碱性介质中，通过分光光度法研究了双过碘酸铜(III) (DPC)对酮洛酸(KET)的氧化作用。反应对[DPC]为一级，对[KET]和[碱]均小于单位级数，且对[过碘酸]为负分数级数。碱性介质中的氧化反应被证明是通过DPC-酮洛酸复合物进行的，该复合物在速率决定步骤中缓慢分解，随后进行其他快速步骤生成产物。通过点测试、红外和GC-MS光谱研究鉴定了主要产物。计算了不同温度下机制中各步骤涉及的反应常数，得到了反应方案不同步骤的热力学量。计算并讨论了关于机制慢步骤的活化参数；还确定了热力学量。

  DOI：

  10.1007/s10953-010-9501-5
• 作为产物：
  描述：

  Methyl isopropyl 5-benzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo<1,2-a>pyrrole-1,1-dicarboxylate 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 以99%的产率得到酮咯酸
  参考文献：
  名称：

  Highly Efficient Synthesis of Alkyl Pyrrolylacetates and Dialkyl Pyrrolylmalonates

  摘要：

  N-Pyrrolylmagnesium halides (1,2) react with alkyl bromoacetates (3a-d) in THF solution to give alkyl 2-pyrrolylacetates (5a-d) in good yields and with very high positional selectivity (C-2:C-3 greater than or equal to 25). The high regioselectivity is rationalized in terms of an increased propinquity between C-2 and the bromoacetate methylene group as a consequence of coordination between magnesium and the carbonyl oxygen of the alkylating agent, (2,5-Dimethylpyrrol-N-yl)magnesium chloride (9) and isopropyl bromoacetate (3c) gave the 3-pyrrolylacetate 10 exclusively. Alkoxycarbonylation of the dianions of the above alkyl pyrrolylacetates with alkyl chloroformates gave the corresponding dialkyl pyrrolylmalonates, two of which (16a and 19) were transformed into the dialkyl 1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1,1-dicarboxylates (22 and 20, respectively) with 1,2-dichloroethane under phase transfer conditions. Compound 20 was converted into the powerful nonaddicting analgesic ketorolac (21).

  DOI：

  10.1021/jo00097a025
• 作为试剂：
  描述：

  5-benzoyl-N-methyl-N-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizine-1-carboxamide 、 sodium hydroxide 、 甲醇 在 氮气 、 甲苯 、 二氯甲烷 、 正己烷 、 酮咯酸 、 dichloromethane hexane 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 21.5h， 以to yield ketorolac (21.3 g, 83.4% yield), mp 152° C. to 162° C.的产率得到酮咯酸
  参考文献：
  名称：

  Preparation of ketorolac

  摘要：

  该公式为5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯啉-1-羧酰胺，其中R1为烷基，R2为可选取代的苯基；以及它们的制备方法和转化为酮洛卡和其药学上可接受的盐的方法。

  公开号：

  US06323344B1

文献信息

• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• Eflornithine Prodrugs, Conjugates and Salts, and Methods of Use Thereof
  申请人：Xu Feng

  公开号：US20100120727A1

  公开（公告）日：2010-05-13

  In one aspect, the present invention provides a composition of a covalent conjugate of an eflornithine analog with an anti-inflammatory drug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine prodrug. In another aspect, the present invention provides a composition of an eflornithine or its derivatives aspirin salt. In another aspect, the present invention provides methods for treating or preventing cancer using the conjugates or salts of eflornithine analogs or eflornithine prodrugs.

  在一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀类似物与抗炎药物的共价结合物的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀前药的组合物。在另一个方面，本发明提供了一种氟硝西汀或其衍生物水杨酸盐的组合物。在另一个方面，本发明提供了使用氟硝西汀类似物或氟硝西汀前药的共轭物或盐来治疗或预防癌症的方法。
• SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
  申请人：BLUM Andreas

  公开号：US20140135309A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula I wherein Ar, R 1 and R 2 are as defined herein, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及公式I的新型磺酰胺取代的喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如本文所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] SULFOXIMINE SUBSTITUTED QUINAZOLINES FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS<br/>[FR] QUINAZOLINES SUBSTITUÉES PAR SULFOXIMINE POUR COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES
  申请人：BOEHRINGER INGELHEIM INT

  公开号：WO2014072244A1

  公开（公告）日：2014-05-15

  This invention relates to novel sulfoximine substituted quinazoline derivatives of formula (I), wherein Ar, R1 and R2 are as defined in the description and claims, and their use as MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) kinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same as agents for treatment or amelioration of MNK1 (MNK1a or MNK1b) and/or MNK2 (MNK2a or MNK2b) mediated disorders.

  这项发明涉及一种新型的配方(I)的磺酰胺取代喹唑啉衍生物，其中Ar、R1和R2如描述和声明中所定义，并且它们作为MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）激酶抑制剂的用途，含有这些化合物的药物组合物，以及将其用作治疗或改善MNK1（MNK1a或MNK1b）和/或MNK2（MNK2a或MNK2b）介导的疾病的药剂的方法。
• [EN] ARYL ETHER-BASE KINASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE KINASES DE TYPE ARYLÉTHER-BASE
  申请人：BRISTOL MYERS SQUIBB CO

  公开号：WO2015038112A1

  公开（公告）日：2015-03-19

  The present disclosure is generally directed to compounds which can inhibit AAK1 (adaptor associated kinase 1), compositions comprising such compounds, and methods for inhibiting AAK1.

  本公开涉及一般可抑制AAK1（适配器相关激酶1）的化合物，包括这些化合物的组合物，以及抑制AAK1的方法。