(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛 | 148901-68-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 提取物 - 植物提取物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: (E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛
• 中文别名: 匹伐他汀钙中间体K4；匹伐他汀钙中间体四
• 英文名称: (E)-3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolinyl]-2-propenal
• 英文别名: (E)-3-(2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl)acrylaldehyde；(E)-3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluoro-phenyl)-quinolin-3-yl]-propenal；(E)-3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl]prop-2-enal
• CAS: 148901-68-2
• 化学式: C₂₁H₁₆FNO
• 分子量: 317.363
• InChiKey: WULPWIFGZFQFEQ-HWKANZROSA-N

物化性质

• 熔点：
  136-142 °C
• 沸点：
  491.8±45.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.256±0.06 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.4
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.14
• 拓扑面积：
  30
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  储存条件：2-8℃，干燥，密封保存。

制备方法与用途

简介

(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛是匹伐他汀钙的合成中间体，而匹伐他汀钙（Pitavastatin Calcium）商品名为Livalo。该药物是由日本日产化学工业株式会社和兴和株式会社共同研发的第三代他汀类降脂药。2003年10月在日本上市后，用于治疗原发性高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症，并表现出良好的安全性和有效性。

制备

(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛的制备步骤如下：

1. 将500 mL反应瓶中加入26 g 2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛、37.3 g (三苯基正磷基)乙酸甲酯和300 mL N,N-二甲基甲酰胺（DMF），搅拌，升温至80℃反应。使用薄层层析法（TLC）监控反应进度。反应完成后，冷却至室温，加入800 mL水，搅拌并分液。水层用乙酸乙酯（300 mL×3次）萃取，合并有机相，分别用500 mL水和500 mL饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，得到63.2 g棕黄色固体残留物。加入300 mL甲醇加热溶解，降温搅拌析晶，抽滤、漂洗并烘干，最终获得26.9 g淡黄色固体产品中间体1，收率为83%。

2. 在室温下，将25 g中间体1和5.9 g溴化锂置于230 mL四氢呋喃中搅拌30分钟。然后加入2.6 g硼氢化钠，在室温条件下反应，并使用TLC监控反应进程。当原料完全反应后，减压蒸干溶剂，加入100 mL水，再用乙酸乙酯（100 mL×3次）萃取有机层。用无水硫酸钠干燥并抽滤，然后减压蒸干溶剂，残留物中加入60 mL乙醚打浆后烘干，得到20.5 g白色固体产品中间体2，收率为93%。

3. 在150 mL二氯甲烷中溶解20 g中间体2，并滴加1 g催化剂TEMPO。随后，在冰浴冷却至0℃的条件下，逐滴滴加10 mL溴化钾水溶液，接着再滴加50 g 10%次氯酸钠溶液。完成滴加后，升温至室温反应并使用TLC检测反应进度。待反应完全后，在反应液中加入50 mL水，搅拌，并静置分层。水层用二氯甲烷（50 mL×2次）萃取有机相，合并后的有机相分别用50 mL饱和亚硫酸钠溶液和50 mL饱和食盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥后减压浓缩至干。最终得到16.9 g产品(E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛，收率为85%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛 在 sodium hydroxide 、 sodium tetrahydroborate 、 正丁基锂 、 二乙基甲氧基硼烷 、 sodium hydride 作用下， 生成 匹伐他汀酸
  参考文献：
  名称：

  与强效合成他汀类药物NK-104相关的两对具有3,5-二羟基庚酸链对映体的系统手性合成的首次。

  摘要：

  报道了具有有效的合成他汀类药物NK-104的两对具有3,5-二羟基庚酸链对映体的系统手性合成。通过非对映异构拆分可有效地获得一对合成二醇异构体（NK-104及其对映异构体）。一对抗二醇异构体（3-epimer和5-epimer）的合成通过不对称的醇醛缩醛反应有效地完成，然后进行抗立体选择性还原为关键步骤。它们的纯度测定通过手性HPLC分析进行。

  DOI：

  10.1016/s0960-894x(99)00519-3
• 作为产物：
  描述：

  2-氨基-4'-氟二苯甲酮 在 正丁基锂 、 硫酸 、 sodium acetate 、 二异丁基氢化铝 、 对甲苯磺酸 、 pyridinium chlorochromate 作用下， 以 四氢呋喃 、 正己烷 、 二氯甲烷 、 水 、 溶剂黄146 、 甲苯 为溶剂， 反应 37.0h， 生成 (E)-3-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉-2-丙烯醛
  参考文献：
  名称：

  喹啉基HMG-CoA还原酶抑制剂的合成和生物学评估。

  摘要：

  由喹啉羧酸酯经同源，醛基与乙酰乙酸乙酯双阴离子缩醛反应和3-羟基酮还原合成了一系列基于喹啉的3,5-二羟基庚酸衍生物，以评价其体外抑制HMG-CoA还原酶的能力。与先前的文献一致，在外环上存在严格的结构要求，并且4-氟苯基在该系统中最活跃。对于中心环，在中心喹啉核的6、7和8位上的取代会适度影响效价，而在2位上的烷基侧链对活性有更明显的影响。在衍生物中，具有环丙基作为烷基侧链的NK-104（匹伐他汀钙）显示出最大的效力。

  DOI：

  10.1016/s0968-0896(01)00198-5

文献信息

• Regioselective α-Deuteration of Michael Acceptors Mediated by Isopropylamine in D₂O/AcOD
  作者：Vinod G. Landge、Kendra K. Shrestha、Aaron J. Grant、Michael C. Young

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c03839

  日期：2020.12.18

  hydrogen/deuterium exchange is an important method to access deuterated compounds for chemical and biological studies. Herein is reported the first method for the regioselective α-deuteration of enals and enones. The transformation features D2O and AcOD as deuterium sources and amines as organocatalysts. The deuteration strategy is scalable and works on enals with a variety of substituted arene or heterocycle

  特定地点的氢/氘交换是获取用于化学和生物研究的氘化化合物的重要方法。本文报道了第一种对 enals 和 enones 进行区域选择性 α-氘化的方法。转化的特点是 D 2 O 和 AcOD 作为氘源，胺作为有机催化剂。氘化策略是可扩展的，适用于具有各种取代芳烃或杂环基序以及烯酮的 enal。该方法已应用于氘代药物前体的合成。
• 光学活性5-羟基-3-酮酯类的制造方法
  申请人：日产化学工业株式会社

  公开号：CN105473542B

  公开（公告）日：2018-12-04

  本发明的课题是提供以高收率与高立体选择性制造作为药品中间体有用的光学活性5‑羟基‑3‑酮酯化合物的方法。此外，本发明的课题是提供通过上述方法获得的新的药品的制造中间体。本发明的解决方法是在使用1,3‑二烯化合物的不对称羟醛反应中，在光学活性联萘酚‑钛络合物的存在下，通过使被取代的含氮5‑6元芳香族杂环化合物共存，从而高收率且高选择性地获得光学活性5‑羟基‑3‑酮酯化合物的新的制造方法以及具有结晶形态的新的制造中间体化合物。
• METHOD FOR PRODUCING OPTICALLY ACTIVE 5-HYDROXY-3-KETOESTER
  申请人：NISSAN CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

  公开号：US20160185734A1

  公开（公告）日：2016-06-30

  The object of the present invention is to provide a method for producing in high yield with high stereoselectivity an optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound which is useful as an intermediate for a pharmaceutical. A novel method for producing an optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound in which an asymmetric aldol reaction by use of 1,3-diene compound is carried out in the presence of an optically active binaphthol-titanium complex together with a substituted nitrogen-containing 5 or 6-membered aromatic heterocyclic compound to obtain an optically active 5-hydroxy-3-ketoester compound in high yield with high stereoselectivity; and a novel production intermediate having a crystalline form.

  本发明的目的是提供一种高产率、高立体选择性的生产方法，用于制备一种可作为制药中间体的光学活性5-羟基-3-酮酯化合物。一种新颖的方法用于生产光学活性的5-羟基-3-酮酯化合物，其中在存在光学活性的联萘酚-钛复合物的情况下，通过使用1,3-二烯化合物进行不对称的醛缩反应，同时加入一种取代氮含量的5或6-成员芳香杂环化合物，以高产率和高立体选择性获得光学活性的5-羟基-3-酮酯化合物；以及一种具有结晶形式的新型生产中间体。
• PROCESS FOR PREPARING QUINOLYLACRYLONITRILE AND INTERMEDIATES THEREFOR
  申请人：——

  公开号：US20030013885A1

  公开（公告）日：2003-01-16

  3-[2-Cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]prop-2-enenitrite is prepared by reacting 2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinoline-3-carbaldehyde with acetonitrile in the presence of a base and then adding a dehydrating to the reaction mixture to conduct dehydration. Under ordinary conditions, novel 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-quinolin-3-yl]-3-hydroxypropionitrile is formed as an intermediate in the above reaction. Incidentally, when the above reaction is conducted in an organic solvent, 3-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-3-quinolyl]-prop-2-enenitrite is directly formed.

  通过在碱的存在下将2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲醛与乙腈反应，然后向反应混合物中加入脱水剂进行脱水，制备3-［2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基］丙-2-烯基硝酸酯。在普通条件下，在上述反应中会形成新的3-［2-环丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基］-3-羟基丙腈作为中间体。顺便提一下，当上述反应在有机溶剂中进行时，会直接形成3-［2-环丙基-4-(4-氟苯基)-3-喹啉基］-丙-2-烯基硝酸酯。
• Process for the preparation of key intermediates for the synthesis of statins or pharmaceutically acceptable salts thereof
  申请人：LEK Pharmaceuticals d.d.

  公开号：EP2423195A1

  公开（公告）日：2012-02-29

  The invention relates to commercially viable process for the synthesis of key intermediates for the preparation of statins, in particular Rosuvastatin and Pitavastatin or respective pharmaceutically acceptable salts thereof. A new simple and short synthetic route for key intermediates is presented which benefits from the use of cheap and readily available starting materials, by which the conventionally most frequently used DIBAL-H as reducing agent can be avoided.

  该发明涉及一种用于合成他汀类药物的关键中间体的商业可行过程，特别是Rosuvastatin和Pitavastatin，或其相应的药用盐。提供了一种新的简单和短的关键中间体合成路线，利用廉价且易获得的起始原料，避免了传统上最常用的还原剂DIBAL-H的使用。