马来酸来那替尼 | 915942-22-2

• 物质功能分类: 原料药 - 抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 马来酸来那替尼
• 中文别名: 马来酸奈拉替尼；来那替尼马来酸盐
• 英文名称: neratinib maleate
• 英文别名: (Z)-but-2-enedioic acid;(E)-N-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide
• CAS: 915942-22-2
• 化学式: C₄H₄O₄*C₃₀H₂₉ClN₆O₃
• 分子量: 673.125
• InChiKey: VXZCUHNJXSIJIM-MEBGWEOYSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.64
• 重原子数：
  48
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.18
• 拓扑面积：
  187
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  12

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  惰性气体保护，2-8℃

制备方法与用途

应用 马来酸来那替尼(neratinib maleate)是一种口服有效的、不可逆的泛人表皮生长因子受体(EGFR)抑制药，能够有效抑制HER1、HER2和HER4受体及其相关的酪氨酸激酶。它主要用于辅助治疗早期HER2过度表达及扩增的乳腺癌成年患者，通过阻止表皮生长因子受体HER1、HER2和HER4信号通路转导来达到抗癌的目的。

概述 马来酸来那替尼最初由惠氏公司研制，并被辉瑞制药公司并购后授权给美国PUMA生物科技公司负责研发、上市、生产和销售。2017年7月17日，该药物获得了美国食品药品管理局(FDA)的批准并上市，商品名为Nerlynx。本文对马来酸来那替尼的非临床和临床药理毒理学、临床研究、不良反应、适应证、剂量与用法、用药注意事项及知识产权状态和国内外研究进展等进行了详细介绍。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  马来酸来那替尼 在 三乙胺 作用下， 以 乙醇 、 乙腈 为溶剂， 生成 来那替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] SOLID STATE FORMS OF NERATINIB AND SALTS THEREOF
  [FR] FORMES SOLIDES DE NÉRATINIB ET SELS ASSOCIÉS

  摘要：

  Neratinib的固态形式及其盐，其制备方法和药物组合物。

  公开号：

  WO2018005418A1
• 作为产物：
  描述：

  neratinib maleate monohydrate 25.0~50.0 ℃ 、1.33 kPa 条件下， 反应 24.0h， 以84%的产率得到马来酸来那替尼
  参考文献：
  名称：

  [EN] MALEATE SALTS OF (E)-N-{4-[3-CHLORO-4-(2-PYRIDINYLMETHOXY)ANILINO]-3-CYANO-7-ETHOXY-6-QUINOLINYL}-4-(DIMETHYLAMINO)-2-BUTENAMIDE AND CRYSTALLINE FORMS THEREOF
  [FR] SELS MALÉATES DE (E)-N-{4-[3-CHLORO-4-(2-PYRIDINYLMÉTHOXY)ANILINO]-3-CYANO-7-ÉTHOXY-6-QUINOLINYL}-4-(DIMÉTHYLAMINO)-2-BUTÉNAMIDE ET LEURS FORMES CRISTALLINES

  摘要：

  公开号：

  WO2009052264A3

文献信息

• Methods of synthesizing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates thereof
  申请人：Chew Warren

  公开号：US20060270668A1

  公开（公告）日：2006-11-30

  The invention is directed to methods of making substituted 3-cyanoquinolines, including compounds according to the following formula: The methods are amenable to large scale manufacture, avoid the use of chromatographic separations, and provide stable, high purity product more efficiently than in the prior art.

  本发明涉及制备取代的3-氰基喹啉的方法，包括根据以下公式所示的化合物：这些方法适用于大规模生产，避免了色谱分离的使用，并且比现有技术更有效地提供了稳定、高纯度的产品。
• Method of preparing 3-cyano-quinolines and intermediates made thereby
  申请人：Chew Warren

  公开号：US20060270669A1

  公开（公告）日：2006-11-30

  The present invention relates to methods for preparing substituted 3-cyanoquinolines and intermediates obtained by the methods of the present invention. The methods of the invention comprise reacting an N-aryl-2-propanimide with phosphoryl chloride to produce the substituted 3-cyanoquinolines. The methods further comprise reacting arylamines, orthoformates and active methylenes to produce the N-aryl-2-propenamide.

  本发明涉及制备取代的3-氰基喹啉和由本发明方法获得的中间体的方法。该发明的方法包括将N-芳基-2-丙酰胺与磷酰氯反应，以产生取代的3-氰基喹啉。该方法还包括将芳胺、正甲酸酯和活性甲基与亚甲基反应，以产生N-芳基-2-丙烯酰胺。
• 一种抗肿瘤药马来酸来那替尼的制备方法
  申请人：上海勋和医药科技有限公司

  公开号：CN105330646B

  公开（公告）日：2019-05-24

  本发明的目的在于提供一种新的马来酸来那替尼的制备方法，以解决现有技术中的缺陷。制备过程包括式II和式III在催化剂的作用下，偶联得到式IV；硝基化合物IV经过还原体系的作用，还原得到式V；氨基化合物V与式VI缩合得到来那替尼VII，再与马来酸成盐获得马来酸来那替尼I。本发明采用的技术路线具有合成路线短，反应条件温和、收率高、原料来源广泛、环境友好等优点。
• 制备马来酸来那替尼晶型的方法
  申请人：江苏创诺制药有限公司

  公开号：CN107698563B

  公开（公告）日：2020-10-30

  本发明涉及制备马来酸来那替尼晶型的方法。具体地，本发明方法采用低沸点的混合溶剂，溶剂容易去除、残留少，并且直接析晶，摆脱了通过干燥来控制转晶的依赖，操作方式简便，工艺条件温和。同时，本发明方法可在常温下进行，不需加热和冷却，制备工艺简单高效、重复性好、成本低廉、收率高，适合大规模工业化生产。通过本发明方法制备的晶体，纯度高、结晶度高、溶剂残留符合要点要求、粒度和形貌可控。
• NEW CRYSTAL FORM OF NERATINIB MALEATE AND PREPARATION METHOD THEREFOR
  申请人：CRYSTAL PHARMATECH CO., LTD

  公开号：US20180265495A1

  公开（公告）日：2018-09-20

  The present invention relates to novel crystalline forms of Neratinib maleate and the preparation method thereof. The maleate novel crystalline forms of compound of Formula (I) in the present invention have high solubility, good stability, good processability, easy post-treatment process and other favorable properties. The preparation method is simple, low cost, and has an important value for future optimization and development of the drug.

  本发明涉及奈拉替尼盐酸盐的新型晶型及其制备方法。本发明中化合物的盐酸盐新型晶型具有高溶解度、良好稳定性、良好加工性、易后处理过程等有利特性。该制备方法简单、成本低廉，并对药物的未来优化和开发具有重要价值。