马来酸茚达特罗 | 753498-25-8

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 神经信号通路(Neuronal Signaling)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 喹啉及其衍生物
• 中文名称: 马来酸茚达特罗
• 中文别名: 茚达特罗马来酸盐
• 英文名称: indacaterol maleate
• 英文别名: (R)-5-[2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one maleate；(Z)-but-2-enedioic acid;5-[(1R)-2-[(5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-1H-quinolin-2-one
• CAS: 753498-25-8
• 化学式: C₄H₄O₄*C₂₄H₂₈N₂O₃
• 分子量: 508.571
• InChiKey: IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N

物化性质

• 熔点：
  195-197°C (dec.)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.86
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.32
• 拓扑面积：
  156
• 氢给体数：
  6
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 储存条件：
  2~8℃

制备方法与用途

生物活性

Indacaterol（QAB149）是一种超长效的β-adrenoceptor激动剂，对β1-adrenoceptor的pKi值为7.36，对β2-adrenoceptor的pKi值为5.48。

靶点

• β1-adrenoceptor：7.36(pKi)
• β2-adrenoceptor：5.48(pKi)

体外研究

Indacaterol能刺激稳定转染了人β2肾上腺素受体的中国仓鼠卵巢细胞中产生cAMP。在电刺激豚鼠气管时，它能够浓度依赖性地抑制电诱导的收缩，pEC50值为8.23。

此外，Indacaterol还能引起离体豚鼠左心房中的浓度依赖性收缩效应，最大效力达75%。该药物还表现出对卡巴胆碱诱导的收缩的浓度依赖性逆转作用，在人小气道中IC50值为37 nM，并在大鼠小气道中表现为10.5 nM的IC50值。Indacaterol在大鼠和人小气道中的最高固有活性分别为53%和73%。

在离体的人支气管收缩实验中，Indacaterol（10 μM）对电场刺激诱导的收缩表现出近乎完全的抑制作用，该作用持续时间长达12小时。此外，它还抑制了IgE依赖性组氨酸从巨噬细胞中的释放，并显示出与异丙肾上腺素相比等效的最大效应(Emax)值为1.03。

同时，Indacaterol能够诱导人气道平滑肌中cAMP的释放，其pEC50值为8.53，Emax值为48%。与原代ASM细胞中的CHO-K1数据相比，Indacaterol似乎具有较低的疗效。

体内研究

在有意识的豚鼠中，Indacaterol（6.7 μg/kg）能够抑制5-HT诱导的支气管狭窄，最大作用为85%。而在麻醉的大恒河猴中，Indacaterol（12.5 μg/kg）剂量依赖性地抑制了乙酰甲胆碱诱导的支气管收缩，最大作用同样达到85%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  马来酸茚达特罗 在 lithium hydroxide monohydrate 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以99.84%的产率得到茚达特罗
  参考文献：
  名称：

  一种茚达特罗乙酸盐的制备方法

  摘要：

  本发明提供了一种茚达特罗乙酸盐的制备方法，其制备工艺简洁，三废排放量小，制备成本低、收率及产品纯度均较高，有利于大规模商业化生产，具有较高的经济价值，所得到的目标产物的晶型与文献报道一致，该晶型以其X射线衍射图特征吸收峰表征。

  公开号：

  CN110724095B
• 作为产物：
  描述：

  顺丁烯二酸 在 palladium 10% on activated carbon 氢气 作用下， 以 甲醇 、 异丙醇 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 马来酸茚达特罗
  参考文献：
  名称：

  Beta2-adrenoceptor agonists

  摘要：

  公式中的化合物以自由形式、盐或溶剂形式存在，其中Ar是化学式的一组，Y是碳或氮，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、X、n、p、q和r如规范中所定义，它们的制备及其作为药物的用途，特别是用于治疗阻塞性或炎症性气道疾病。

  公开号：

  US06878721B1

文献信息

• Pharmaceutical Product Comprising a P38 Kinase Inhibitor and a Second Active Ingredient
  申请人：Cooper Anne Elizabeth

  公开号：US20120028941A1

  公开（公告）日：2012-02-02

  The invention provides a pharmaceutical product, kit or composition comprising a first active ingredient which is N-Cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxo-1(2H)-pyrazinyl]-benzamide or a salt thereof, and a second active ingredient selected from: a non-steroidal Glucocorticoid Receptor (GR Receptor) Agonist; an antioxidant; a β2 adrenoceptor agonist; a CCR1 antagonist; a chemokine antagonist (not CCR1); a corticosteroid; a CRTh2 antagonist; a DPI antagonist; an Histone Deacetylase activator; an IKK2 kinase inhibitor; a COX inhibitor; a lipoxygenase inhibitor; a leukotriene receptor antagonist; a MABA compound; an MPO inhibitor; a muscarinic antagonist; a PDE4 inhibitor; a PPARγ agonist; a protease inhibitor; a Statin; a thromboxane antagonist; a vasodilator; or, an ENAC blocker (Epithelial Sodium-channel blocker); and its use in the treatment of respiratory disease.

  该发明提供了一种制药产品、套装或组合物，包括第一活性成分N-环丙基-3-氟-4-甲基-5-[3-[[1-[2-[2-(甲氨基)乙氧基]苯基]环丙基]氨基]-2-氧代-1(2H)-吡嗪基]-苯甲酰胺或其盐，以及从以下选取的第二活性成分：非类固醇糖皮质激素受体（GR受体）激动剂；抗氧化剂；β2肾上腺素受体激动剂；CCR1拮抗剂；趋化因子拮抗剂（非CCR1）；皮质类固醇；CRTh2拮抗剂；DPI拮抗剂；组蛋白去乙酰化酶激活剂；IKK2激酶抑制剂；COX抑制剂；脂氧合酶抑制剂；白三烯受体拮抗剂；MABA化合物；MPO抑制剂；毛细血管抗药性剂；PDE4抑制剂；PPARγ激动剂；蛋白酶抑制剂；他汀类药物；前列腺素拮抗剂；扩血管剂；或者ENAC拮抗剂（上皮钠通道拮抗剂）；以及其在呼吸系统疾病治疗中的用途。
• [EN] METHODS FOR THE PREPARATION OF INDACATEROL AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'INDACATÉROL ET DE SES SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES
  申请人：CRYSTAL PHARMA SA

  公开号：WO2014044288A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  The invention relates to new and improved processes for the preparation of Indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof as well as intermediates for the preparation of Indacaterol. The new process avoids the use of the epoxide compound known in the art and the impurities associated therewith and results in a higher yield.

  该发明涉及制备Indacaterol及其药用可接受盐的新的和改进的工艺，以及制备Indacaterol的中间体。新工艺避免了在艺术中已知的环氧化合物的使用及相关的杂质，并且产量更高。
• [EN] METHODS FOR THE PREPARATION OF INDACATEROL AND PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION D'INDACATÉROL ET DE SELS PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLES DE CELUI-CI
  申请人：CRYSTAL PHARMA SAU

  公开号：WO2014044566A1

  公开（公告）日：2014-03-27

  The invention relates to new and improved processes for the preparation of Indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof as well as intermediates for the preparation of Indacaterol. The new process avoids the use of the epoxide compound known in the art and the impurities associated therewith and results in a higher yield.

  该发明涉及一种新的改进工艺，用于制备Indacaterol及其药用可接受的盐，以及用于制备Indacaterol的中间体。这种新工艺避免了在现有技术中已知的环氧化合物的使用以及相关的杂质，并且产率更高。
• Novel Process for Preparation of Indacaterol or Its Pharmaceutically Acceptable Salts
  申请人：DAVULURI Ramamohan Rao

  公开号：US20160326118A1

  公开（公告）日：2016-11-10

  A novel process the for preparation of Indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts and novel intermediates employed in the preparation thereof that is economically significant for large scale.

  一种用于制备依那卡特罗或其药用可接受盐的新型工艺，以及用于制备该工艺的新型中间体，对于大规模生产具有经济意义。
• [EN] A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-(HALOACETYL)-8-(SUBSTITUTED OXY)-(1H)-QUINOLIN-2-ONES<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE 5-(HALOACETYL)-8-(SUBSTITUE OXY)-(1H)-QUINOLIN-2-ONES
  申请人：NOVARTIS AG

  公开号：WO2004087668A1

  公开（公告）日：2004-10-14

  The invention relates to a process for preparing 5-(α-haloacetyl)-8-substituted oxy-(1H)-quinolin-2-ones. The process involves (i) reacting (a) 8-hydroxy-(1H)-quinolin-2-one with an acylating agent and a Lewis acid to form 5-acetyl-8-hydroxy-(1H)-quinolin-2-one; or (b) 8-hydroxy-(lH)-quinolin-2-one with an acylating agent to form 8-acetoxy-(lH)-quinolin-2-one, and treating, in-situ, the 8-acetoxy-(1H)-quinolin-2-one with a Lewis acid to form 5-acetyl-8-hydroxy-(1H)-quinolin-2-one; or (c) 8-acetoxy-(1H)-quinolin-2-one with a Lewis acid to form 5-acetyl-8-hydroxy-(lH)-quinolin-2-one; (ii) reacting the 5-acetyl-8-hydroxy-(1H)-quinolin-2-one prepared in Step (i) with a compound having the Formula RL in the presence of a base and a solvent to form 5-acetyl-8-substituted oxy-(1H)-quinolin-2-one, wherein R is a protecting group and L is a leaving group; and (iii) reacting the 5-acetyl-8-substituted oxy-(1H)-quinolin-2-one with a halogenating agent in the presence of a solvent to form a 5-(α-haloacetyl)-8-substituted oxy-(1H)-quinolin-2-one.

  该发明涉及一种制备5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮的过程。该过程包括：(i) 与酰化试剂和Lewis酸反应，将（a）8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮形成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或（b）8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与酰化试剂反应形成8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮，并在原位处理8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮与Lewis酸反应形成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；或（c）8-乙酰氧基-(1H)-喹啉-2-酮与Lewis酸反应形成5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮；(ii) 在碱和溶剂的存在下，将步骤(i)中制备的5-乙酰基-8-羟基-(1H)-喹啉-2-酮与具有RL式的化合物反应，形成5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮，其中R是保护基，L是离去基；(iii) 在溶剂的存在下，将5-乙酰基-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮与卤代试剂反应，形成5-(α-卤代乙酰基)-8-取代氧基-(1H)-喹啉-2-酮。