辛伐他汀 | 79902-63-9

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 调节血脂药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 中文名称: 辛伐他汀
• 中文别名: 塞瓦停；舒降脂；斯伐他汀；西伐斯汀；(1S,2S,6S,8S,8aR)-1,2,6,7,8,8a-六氢-3,7-二甲基-8-[2-[(2R,4R)-四氢-4-羟基-6-氧代-2H-吡喃-2-；新伐他汀；辛伐司他汀
• 英文名称: simvastatin
• 英文别名: simvastatine；SIM；Zocor；(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate；simvastatin lactone；(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl}-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate；Liponorm；Lipex；S6196；SVT；[(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate
• CAS: 79902-63-9
• 化学式: C₂₅H₃₈O₅
• mdl: MFCD00072007
• 分子量: 418.574
• InChiKey: RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N

物化性质

• 熔点：
  127-132 °C (lit.)
• 比旋光度：
  D25 +292° (c = 0.5% in acetonitrile)
• 沸点：
  564.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.11±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  二甲基亚砜：≥20mg/mL
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White to off-white crystalline powder from n-butyl chloride + hexane
• 蒸汽压力：
  4.23X10-12 mm Hg at 25 °C (est)
• 稳定性/保质期：
  远离氧化物。
• 旋光度：
  Specific optical rotation: +292 deg at 25 °C/D (c = 0.5% in acetonitrile)
• 碰撞截面：
  199.6 Ų [M+H-H2O]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.7
• 重原子数：
  30
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.76
• 拓扑面积：
  72.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

辛伐他汀作为非活性的内酯衍生物进行给药，然后通过自发化学转化和非特异性羧酸酯酶在肠道壁、肝脏和血浆中的酶促水解代谢激活为其β-羟基酸形式。肝脏中的氧化代谢主要是由CYP3A4和CYP3A5介导，其余的代谢通过CYP2C8和CYP2C9进行。辛伐他汀的主要活性代谢物是β-羟基酸代谢物及其6'-羟基、6'-羟甲基和6'-外亚甲基衍生物。CYP3A5基因的多态性已被证实影响辛伐他汀的处置，并可能为辛伐他汀处置和药代动力学的个体间差异提供合理的解释。

Simvastatin is administered as the inactive lactone derivative that is then metabolically activated to its β-hydroxyacid form by a combination of spontaneous chemical conversion and enzyme-mediated hydrolysis by nonspecific carboxyesterases in the intestinal wall, liver, and plasma. Oxidative metabolism in the liver is primarily mediated by CYP3A4 and CYP3A5, with the remaining metabolism occurring through CYP2C8 and CYP2C9. The major active metabolites of simvastatin are β-hydroxyacid metabolite and its 6'-hydroxy, 6'-hydroxymethyl, and 6'-exomethylene derivatives. Polymorphisms in the CYP3A5 gene have been shown to affect the disposition of simvastatin and may provide a plausible explanation for interindividual variability of simvastatin disposition and pharmacokinetics.

来源:DrugBank

代谢

辛伐他汀在人血浆中的主要活性代谢物是辛伐他汀的β-羟基酸及其6'-羟基、6'-羟甲基和6'-外亚甲基衍生物。

The major active metabolites of simvastatin present in human plasma are the beta-hydroxyacid of simvastatin and its 6'-hydroxy, 6'-hydroxymethyl, and 6'-exomethylene derivatives.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

辛伐他汀已知的人类代谢物包括6'-alpha-羟基辛伐他汀、6'-亚甲基和3', 5'-二氢二醇。

Simvastatin has known human metabolites that include 6'-alpha-Hydroxysimvastatin, 6'-exomethylene, and 3', 5'-Dihydrodiol.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

代谢

肝脏，辛伐他汀是CYP3A4的底物。辛伐他汀的主要活性代谢物是‘_-羟基酸代谢物及其6'-羟基、6'-羟甲基和6'-外亚甲基衍生物。 消除途径：在人体内口服14C标记的辛伐他汀后，13%的剂量通过尿液排出，60%通过粪便排出。 半衰期：3小时

Hepatic, simvastatin is a substrate for CYP3A4. The major active metabolites of simvastatin are ‘_-hydroxyacid metabolite and its 6'-hydroxy, 6'-hydroxymethyl, and 6'-exomethylene derivatives Route of Elimination: Following an oral dose of 14C-labeled simvastatin in man, 13% of the dose was excreted in urine and 60% in feces. Half Life: 3 hours

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 毒性总结

辛伐他汀是一种抗胆固醇药物，也是羟甲戊二酸辅酶A还原酶抑制剂。人类暴露和毒性：辛伐他汀偶尔会导致肌病，表现为肌肉疼痛、触痛或无力，肌酸激酶水平超过正常上限的十倍。肌病有时会以横纹肌溶解的形式出现，可能伴有或不伴有由于肌红蛋白尿导致的急性肾衰竭，并且罕见死亡案例。血浆中高水平他汀类药物活性会增加肌病风险。肌病的易感因素包括高龄（≥65岁）、女性性别、未控制甲状腺功能减退和肾功能损害。尽管包括横纹肌溶解在内的肌病是所有他汀类药物已知的副作用，但研究显示，接受较高剂量辛伐他汀治疗的患者可能比接受较低剂量治疗的患者和其他他汀类药物的患者更容易发生肌肉损伤。动物研究：小鼠单次口服剂量为9 g/平方米后观察到显著致死性。在大鼠或狗分别接受30和100 g/平方米的剂量治疗后，没有观察到致死性证据。在这些剂量下，狗唯一出现的症状是呕吐和粘液便。在以180 mg/kg/天的剂量治疗14周的临床上正常狗中观察到视神经变性，该剂量产生的平均血浆药物水平大约是人类服用80 mg/天时的12倍。在雌性大鼠治疗两年后，50和100 mg/kg/天的剂量下出现了白内障，在狗治疗三个月后90 mg/kg/天和两年后50 mg/kg/天的剂量下也出现了白内障。在雌性大鼠接受辛伐他汀治疗两年后，观察到甲状腺滤泡腺瘤的发生率增加。在雌性小鼠接受25、100和400 mg/kg/天的辛伐他汀剂量治疗72周后，接受400 mg/kg/天剂量的雌性小鼠和接受100和400 mg/kg/天剂量的雄性小鼠中肝细胞癌的发生率增加。雄性小鼠肝细胞癌的最大发生率为90%。在接受100和400 mg/kg/天剂量的雌性小鼠中观察到肝腺瘤的发生率增加。在接受100和400 mg/kg/天剂量的无论性别的小鼠中，肺腺瘤的发生率增加，在接受400 mg/kg/天剂量的雄性小鼠中，哈德氏腺（啮齿动物眼睛的腺体）腺瘤的发生率增加。在这项研究中，接受25 mg/kg/天剂量的雌性小鼠没有观察到致瘤效应。在接受360 mg/kg/天剂量的辛伐他汀治疗的狗中，观察到中枢神经系统血管病变，其特征为血管周围出血和水肿，单核细胞浸润血管周围空间，血管周围纤维素沉积和小血管坏死。在接受25 mg/kg/天剂量的辛伐他汀治疗34周的雄性大鼠中观察到生育能力下降。在使用相同剂量治疗11周（包括大鼠附睾成熟在内的整个精子生成周期）的后续研究中，没有观察到这种效果。在这两项研究中，没有在大鼠睾丸中观察到显微镜下的变化。在大鼠中以180 mg/kg/天的辛伐他汀剂量治疗时，观察到精索管退化。辛伐他汀在体外微生物突变（Ames）试验中没有表现出致突变潜力，该试验使用突变型沙门氏菌鼠伤寒杆菌，无论有无大鼠或小鼠肝脏代谢激活，使用大鼠肝细胞的碱性洗脱试验，V-79哺乳动物细胞正向突变研究，中国仓鼠卵巢细胞的染色体畸变研究，或在体内小鼠骨髓的染色体畸变分析中。

IDENTIFICATION AND USE: Simvastatin is anticholesteremic agent and Hydroxymethylglutaryl-CoA reductase Inhibitor. HUMAN EXPOSURE AND TOXICITY: Simvastatin occasionally causes myopathy manifested as muscle pain, tenderness or weakness with creatine kinase above ten times the upper limit of normal. Myopathy sometimes takes the form of rhabdomyolysis with or without acute renal failure secondary to myoglobinuria, and rare fatalities have occurred. The risk of myopathy is increased by high levels of statin activity in plasma. Predisposing factors for myopathy include advanced age (>/=65 years), female gender, uncontrolled hypothyroidism, and renal impairment. Although myopathy, including rhabdomyolysis, is a known adverse effect of all statins, studies have shown that patients receiving higher dosages of simvastatin may be at greater risk of muscle injury than those receiving lower dosages of the drug and possibly other statins. ANIMAL STUDIES: Significant lethality was observed in mice after a single oral dose of 9 g/sq m. No evidence of lethality was observed rats or dogs treated with doses of 30 and 100 g/sq m, respectively. No specific diagnostic signs were observed in rodents. At these doses the only signs seen in dogs were emesis and mucoid stools. Optic nerve degeneration was seen in clinically normal dogs treated with simvastatin for 14 weeks at 180 mg/kg/day, a dose that produced mean plasma drug levels about 12 times higher than the mean plasma drug level in humans taking 80 mg/day. There were cataracts in female rats after two years of treatment with 50 and 100 mg/kg/day and in dogs after three months at 90 mg/kg/day and at two years at 50 mg/kg/day. An increased incidence of thyroid follicular adenomas was observed in female rats receiving simvastatin for 2 years. In mice receiving simvastatin dosages of 25, 100, and 400 mg/kg daily for 72 weeks, there was an increased incidence of liver carcinomas in females receiving 400 mg/kg daily and in males receiving 100 and 400 mg/kd daily. The maximum incidence of liver carcinomas was 90% in male mice. An increased incidence of liver adenomas was observed in female mice receiving 100 and 400 mg/kg daily. The incidence of lung adenomas was increased in mice receiving 100 and 400 mg/kg daily, regardless of gender, and the incidence of adenomas of the Harderian gland (a gland of the rodent eye) was increased in mice receiving 400 mg/kd daily. A tumorigenic effect was not observed in mice receiving 25 mg/kg daily in this study. CNS vascular lesions, characterized by perivascular hemorrhage and edema, mononuclear cell infiltration of perivascular spaces, perivascular fibrin deposits and necrosis of small vessels were seen in dogs treated with simvastatin at a dose of 360 mg/kg/day. Decreased fertility was observed in male rats receiving simvastatin 25 mg/kg daily for 34 weeks. This effect was not observed in a subsequent study using the same dosage for 11 weeks (the entire duration of the spermatogenesis cycle in rats, including epididymal maturation). No microscopic changes in the testes were observed in either study. At a simvastatin dosage of 180 mg/kg daily in rats, seminiferous tubule degeneration was observed. Simvastatin did not exhibit mutagenic potential in vitro in microbial mutagen (Ames) tests using mutant strains of Salmonella typhimurium with or without rat or mouse liver metabolic activation, the alkaline elution assay using rat hepatocytes, a V-79 mammalian cell forward mutation study, a chromosome aberration study in Chinese hamster ovary cells, or in vivo in a chromosomal aberration assay in mouse bone marrow.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

毒理性

• 毒性总结

辛伐他汀是一种前药，其中辛伐他汀的6元内酯环在体内水解，生成β,δ-二羟基酸，这是一种活性代谢物，其结构与HMG-CoA（羟基甲基戊二酸辅酶A）相似。一旦水解，辛伐他汀就会与HMG-CoA竞争HMG-CoA还原酶，这是一种肝脏微粒体酶。干扰这种酶的活性会减少胆固醇的前体物——甲羟戊酸的量。

Simvastatin is a prodrug in which the 6-membered lactone ring of simvastatin is hydrolyzed <i>in vivo</i> to generate the beta,delta-dihydroxy acid, an active metabolite structurally similar to HMG-CoA (hydroxymethylglutaryl CoA). Once hydrolyzed, simvastatin competes with HMG-CoA for HMG-CoA reductase, a hepatic microsomal enzyme. Interference with the activity of this enzyme reduces the quantity of mevalonic acid, a precursor of cholesterol.

来源:Toxin and Toxin Target Database (T3DB)

毒理性

• 肝毒性

长期服用辛伐他汀的患者中，多达5%的患者在治疗期间可能会出现血清ALT水平的轻微升高，但确认为超过正常上限三倍（ULN）的情况只发生在1%到2%的患者中。这些异常通常是无需症状的，即使继续治疗也是自限性的。服用较高剂量辛伐他汀（每天40毫克和80毫克）的患者ALT升高的情况更为常见。在几项研究中，每天服用10毫克和20毫克辛伐他汀的患者ALT升高的情况并不比安慰剂接受者更频繁。因辛伐他汀引起的临床上明显的肝损伤是罕见的。肝病症状出现的一般潜伏期从一周到长达3年不等，但大多数病例的潜伏期为1到6个月。损伤的模式是可变的，已有描述肝细胞损伤、胆汁淤积或混合模式。发热和皮疹的免疫过敏症状是不常见的。已经报道了与辛伐他汀治疗相关的个别自身免疫性肝炎样综合征的病例，其中一些在停药后并未完全逆转，导致需要长期免疫抑制治疗的慢性肝炎。然而，在大多数情况下，恢复发生在1到3个月内。已经将罕见的急性肝衰竭和死亡归因于辛伐他汀。但是考虑到辛伐他汀的广泛使用，临床上明显的肝损伤极为罕见，估计发生的频率为每10万名患者暴露一年中发生1例。

Up to 5% of patients taking simvastatin chronically may experience minor elevations in serum ALT levels during therapy, but confirmed elevations to above three times the upper limit of normal (ULN) occur in only 1% to 2% of patients. These abnormalities are usually asymptomatic and self-limited even if therapy is continued. ALT elevations are clearly more frequent in patients taking higher doses of simvastatin (40 and 80 mg daily). In several studies, ALT elevations were no more frequent in patients taking 10 and 20 mg of simvastatin daily than in placebo recipients. Clinically apparent liver injury due to simvastatin is rare. The usual latency to onset of symptoms of liver disease ranges from one week to as long as 3 years, but most cases have a latency of 1 to 6 months. The pattern of injury is variable, hepatocellular, cholestatic or mixed patterns have been described. Immunoallergic symptoms of fever and rash are uncommon. Isolated cases of an autoimmune hepatitis-like syndrome associated with simvastatin therapy have been reported, some of which did not reverse completely with discontinuation, resulting in a chronic hepatitis requiring long term immunosuppressive therapy. In most cases, however, recovery occurs within 1 to 3 months. Rare cases of acute liver failure and death have been attributed to simvastatin. But in view of the wide use of simvastatin, clinically apparent liver injury is exceeding rare and is estimated to occur in 1 per 100,000 patient years of exposure.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

辛伐他汀

Compound:simvastatin

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

血浆中两种活性抑制剂和总抑制剂的浓度在服药后1.3到2.4小时内达到峰值。尽管推荐的治疗剂量范围是10到40毫克/天，但当剂量增加到高达120毫克时，AUC的线性关系没有明显偏差。与空腹状态相比，当辛伐他汀在试验餐前立即服用时，抑制剂的血药浓度不受影响。在一项针对17名健康中国志愿者的药代动力学研究中，主要PK参数如下：Tmax 1.44小时，Cmax 9.83微克/升，t1/2 4.85小时，AUC 40.32微克·小时/升。辛伐他汀在肝脏进行广泛的首过提取，肝脏是抑制HMG-CoA还原酶的目标器官，也是主要作用部位。这种口服给药的辛伐他汀的组织选择性（因此系统暴露低）已被证明远大于药物以酶活性形式给药时的观察结果，即作为开放的羟基酸。在动物研究中，口服给药后，辛伐他汀在肝脏中的浓度远高于非靶组织。然而，由于辛伐他汀经过广泛的首过代谢，药物在系统循环中的生物利用度较低。在一项针对九名健康受试者的单次给药研究中，估计不到5%的辛伐他汀口服剂量以活性抑制剂的形式进入全身循环。OATP1B1（有机阴离子转运多肽1B1）肝转运蛋白的基因差异（由SCLCO1B1基因编码，溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1）已被证明影响辛伐他汀的药代动力学。c.521T>C单核苷酸多态性（SNP）的药物基因组学研究证据表明，与521TT纯合子个体相比，521CC纯合子个体的辛伐他汀血浆浓度平均增加了3.2倍。521CC基因型还与肌病发病风险显著增加有关，这可能是由于系统暴露增加所致。受这种多态性影响的其他他汀类药物包括[瑞舒伐他汀]、[匹伐他汀]、[阿托伐他汀]、[洛伐他汀]和[普伐他汀]。对于已知的具有上述c.521CC OATP1B1基因型的患者，建议辛伐他汀的每日最大剂量为20毫克，以避免因药物暴露增加而引起的不良反应，如肌肉疼痛和横纹肌溶解症的风险。其他他汀类药物，如[瑞舒伐他汀]，也有证据表明同时使用他汀类药物和乳腺癌耐药蛋白（BCRP）抑制剂（如elbasvir和grazoprevir）会增加这些他汀类药物的血浆浓度。然而，需要进一步证据，可能需要调整辛伐他汀的剂量。受这种多态性影响的的其他他汀类药物包括[氟伐他汀]和[阿托伐他汀]。

Peak plasma concentrations of both active and total inhibitors were attained within 1.3 to 2.4 hours post-dose. While the recommended therapeutic dose range is 10 to 40 mg/day, there was no substantial deviation from linearity of AUC with an increase in dose to as high as 120 mg. Relative to the fasting state, the plasma profile of inhibitors was not affected when simvastatin was administered immediately before a test meal. In a pharmacokinetic study of 17 healthy Chinese volunteers, the major PK parameters were as follows: Tmax 1.44 hours, Cmax 9.83 ug/L, t1/2 4.85 hours, and AUC 40.32ug·h/L. Simvastatin undergoes extensive first-pass extraction in the liver, the target organ for the inhibition of HMG-CoA reductase and the primary site of action. This tissue selectivity (and consequent low systemic exposure) of orally administered simvastatin has been shown to be far greater than that observed when the drug is administered as the enzymatically active form, i.e. as the open hydroxyacid. In animal studies, after oral dosing, simvastatin achieved substantially higher concentrations in the liver than in non-target tissues. However, because simvastatin undergoes extensive first-pass metabolism, the bioavailability of the drug in the systemic system is low. In a single-dose study in nine healthy subjects, it was estimated that less than 5% of an oral dose of simvastatin reached the general circulation in the form of active inhibitors. Genetic differences in the OATP1B1 (Organic-Anion-Transporting Polypeptide 1B1) hepatic transporter encoded by the SCLCO1B1 gene (Solute Carrier Organic Anion Transporter family member 1B1) have been shown to impact simvastatin pharmacokinetics. Evidence from pharmacogenetic studies of the c.521T>C single nucleotide polymorphism (SNP) showed that simvastatin plasma concentrations were increased on average 3.2-fold for individuals homozygous for 521CC compared to homozygous 521TT individuals. The 521CC genotype is also associated with a marked increase in the risk of developing myopathy, likely secondary to increased systemic exposure. Other statin drugs impacted by this polymorphism include [rosuvastatin], [pitavastatin], [atorvastatin], [lovastatin], and [pravastatin]. For patients known to have the above-mentioned c.521CC OATP1B1 genotype, a maximum daily dose of 20mg of simvastatin is recommended to avoid adverse effects from the increased exposure to the drug, such as muscle pain and risk of rhabdomyolysis. Evidence has also been obtained with other statins such as [rosuvastatin] that concurrent use of statins and inhibitors of Breast Cancer Resistance Protein (BCRP) such as elbasvir and grazoprevir increased the plasma concentration of these statins. Further evidence is needed, however a dose adjustment of simvastatin may be necessary. Other statin drugs impacted by this polymorphism include [fluvastatin] and [atorvastatin].

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在人体中口服14C标记的辛伐他汀后，13%的剂量通过尿液排出，60%通过粪便排出。

Following an oral dose of 14C-labeled simvastatin in man, 13% of the dose was excreted in urine and 60% in feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

大鼠研究表明，当给予放射性标记的辛伐他汀时，辛伐他汀衍生的放射性活性穿过了血脑屏障。

Rat studies indicate that when radiolabeled simvastatin was administered, simvastatin-derived radioactivity crossed the blood-brain barrier.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

辛伐他汀及其β-羟基酸代谢物高度结合（大约95%）到人血浆蛋白上。大鼠研究表明，当给予放射性标记的辛伐他汀时，辛伐他汀衍生的放射性活性能够穿过血脑屏障。

Both simvastatin and its beta-hydroxyacid metabolite are highly bound (approximately 95%) to human plasma proteins. Rat studies indicate that when radiolabeled simvastatin was administered, simvastatin-derived radioactivity crossed the blood-brain barrier.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

/MILK/ 目前尚不清楚辛伐他汀是否分布到人乳中... .

/MILK/ It is not known whether simvastatin is distributed into human breast milk ... .

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  2,3
• 海关编码：
  29322090
• 危险品运输编号：
  3077
• RTECS号：
  EK7798000
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  9
• 危险性防范说明：
  P201,P202,P280,P312,P405,P501
• 危险性描述：
  H303,H361
• 储存条件：
  应将物品存放在密封容器中，并置于阴凉、干燥处。务必远离氧化剂并避免光照保存。

SDS

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模块 1. 化学品
1.1 产品标识符
: Simvastatin
产品名称
1.2 鉴别的其他方法
无数据资料
1.3 有关的确定了的物质或混合物的用途和建议不适合的用途
仅用于研发。不作为药品、家庭或其它用途。

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模块 2. 危险性概述
2.1 GHS-分类
急性毒性, 经口 (类别 5)
2.2 GHS 标记要素，包括预防性的陈述
象形图 无
警示词 警告
危险申明
H303 吞咽可能有害。
警告申明 无
2.3 其它危害物 - 无

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模块 3. 成分/组成信息
3.1 物 质
: C25H38O5
分子式
: 418.57 g/mol
分子量
组分 浓度或浓度范围
Simvastatin
<=100%
化学文摘登记号(CAS 79902-63-9
No.)

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模块 4. 急救措施
4.1 必要的急救措施描述
一般的建议
请教医生。 向到现场的医生出示此安全技术说明书。
吸入
如果吸入,请将患者移到新鲜空气处。 如呼吸停止,进行人工呼吸。 请教医生。
皮肤接触
用肥皂和大量的水冲洗。 请教医生。
眼睛接触
用水冲洗眼睛作为预防措施。
食入
切勿给失去知觉者通过口喂任何东西。 用水漱口。 请教医生。
4.2 主要症状和影响，急性和迟发效应
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
4.3 及时的医疗处理和所需的特殊处理的说明和指示
无数据资料

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模块 5. 消防措施
5.1 灭火介质
灭火方法及灭火剂
用水雾,抗乙醇泡沫,干粉或二氧化碳灭火。
5.2 源于此物质或混合物的特别的危害
碳氧化物
5.3 给消防员的建议
如必要的话,戴自给式呼吸器去救火。
5.4 进一步信息
无数据资料

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模块 6. 泄露应急处理
6.1 作业人员防护措施、防护装备和应急处置程序
使用个人防护用品。 避免粉尘生成。 避免吸入蒸气、烟雾或气体。 避免吸入粉尘。
6.2 环境保护措施
不要让产品进入下水道。
6.3 泄漏化学品的收容、清除方法及所使用的处置材料
收集和处置时不要产生粉尘。 扫掉和铲掉。 放入合适的封闭的容器中待处理。
6.4 参考其他部分
丢弃处理请参阅第13节。

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模块 7. 操作处置与储存
7.1 安全操作的注意事项
避免形成粉尘和气溶胶。
在有粉尘生成的地方,提供合适的排风设备。
7.2 安全储存的条件,包括任何不兼容性
贮存在阴凉处。 使容器保持密闭，储存在干燥通风处。
建议的贮存温度： 2 - 8 °C
7.3 特定用途
无数据资料

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模块 8. 接触控制和个体防护
8.1 容许浓度
最高容许浓度
没有已知的国家规定的暴露极限。
8.2 暴露控制
适当的技术控制
根据良好的工业卫生和安全规范进行操作。 休息前和工作结束时洗手。
个体防护设备
眼/面保护
请使用经官方标准如NIOSH (美国) 或 EN 166(欧盟) 检测与批准的设备防护眼部。
皮肤保护
戴手套取 手套在使用前必须受检查。
请使用合适的方法脱除手套(不要接触手套外部表面),避免任何皮肤部位接触此产品.
使用后请将被污染过的手套根据相关法律法规和有效的实验室规章程序谨慎处理. 请清洗并吹干双手
所选择的保护手套必须符合EU的89/686/EEC规定和从它衍生出来的EN 376标准。
完全接触
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
飞溅保护
物料: 丁腈橡胶
最小的层厚度 0.11 mm
溶剂渗透时间: 480 min
测试过的物质Dermatril® (KCL 740 / Z677272, 规格 M)
, 测试方法 EN374
如果以溶剂形式应用或与其它物质混合应用，或在不同于EN
374规定的条件下应用，请与EC批准的手套的供应商联系。
这个推荐只是建议性的,并且务必让熟悉我们客户计划使用的特定情况的工业卫生学专家评估确认才可.
这不应该解释为在提供对任何特定使用情况方法的批准.
身体保护
根据危险物质的类型，浓度和量，以及特定的工作场所选择身体保护措施。,
防护设备的类型必须根据特定工作场所中的危险物的浓度和数量来选择。
呼吸系统防护
不需要保护呼吸。如需防护粉尘损害，请使用N95型（US）或P1型（EN 143)防尘面具。
呼吸器使用经过测试并通过政府标准如NIOSH（US）或CEN（EU）的呼吸器和零件。

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模块 9. 理化特性
9.1 基本的理化特性的信息
a) 外观与性状
形状: 固体
颜色: 白色
b) 气味
无数据资料
c) 气味阈值
无数据资料
d) pH值
无数据资料
e) 熔点/凝固点
熔点/凝固点: 127 - 132 °C
f) 沸点、初沸点和沸程
无数据资料
g) 闪点
无数据资料
h) 蒸发速率
无数据资料
i) 易燃性(固体,气体)
无数据资料
j) 高的/低的燃烧性或爆炸性限度 无数据资料
k) 蒸气压
无数据资料
l) 蒸汽密度
无数据资料
m) 密度/相对密度
无数据资料
n) 水溶性
无数据资料
o) n-辛醇/水分配系数
无数据资料
p) 自燃温度
无数据资料
q) 分解温度
无数据资料
r) 粘度
无数据资料

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模块 10. 稳定性和反应活性
10.1 反应性
无数据资料
10.2 稳定性
无数据资料
10.3 危险反应
无数据资料
10.4 应避免的条件
无数据资料
10.5 不相容的物质
强氧化剂
10.6 危险的分解产物
其它分解产物 - 无数据资料

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模块 11. 毒理学资料
11.1 毒理学影响的信息
急性毒性
半数致死剂量 (LD50) 经口 - 大鼠 - 4,438 mg/kg
备注: 行为的：睡眠时间改变（包括正位反射的改变）。 行为的：嗜睡（全面活力抑制）。 胃肠的：其他变化
半数致死剂量 (LD50) 腹膜内的 - 大鼠 - 705 mg/kg
备注: 感觉器官和特殊感觉（鼻、眼、耳和味觉）：眼：流泪。 行为的：肌肉收缩或痉挛
皮肤刺激或腐蚀
无数据资料
眼睛刺激或腐蚀
无数据资料
呼吸道或皮肤过敏
无数据资料
生殖细胞致突变性
无数据资料
致癌性
IARC:
此产品中没有大于或等于 0。1%含量的组分被 IARC鉴别为可能的或肯定的人类致癌物。
生殖毒性
生殖毒性 - 大鼠 - 经口
对新生儿的影响：行为的。
生殖毒性 - 大鼠 - 经口
对新生儿的影响：生长统计数据（例如体重增长的减少）。
发育毒性 - 大鼠 - 经口
对胚胎或胎儿的影响：胎儿毒性（死亡除外，例如矮小胎儿）。
特异性靶器官系统毒性（一次接触）
无数据资料
特异性靶器官系统毒性（反复接触）
无数据资料
吸入危险
无数据资料
潜在的健康影响
吸入 吸入可能有害。 可能引起呼吸道刺激。
摄入 如服入是有害的。
皮肤 通过皮肤吸收可能有害。 可能引起皮肤刺激。
眼睛 可能引起眼睛刺激。
接触后的征兆和症状
据我们所知，此化学，物理和毒性性质尚未经完整的研究。
附加说明
化学物质毒性作用登记: EK7798000

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模块 12. 生态学资料
12.1 生态毒性
无数据资料
12.2 持久性和降解性
无数据资料
12.3 潜在的生物累积性
无数据资料
12.4 土壤中的迁移性
无数据资料
12.5 PBT 和 vPvB的结果评价
无数据资料
12.6 其它不良影响
无数据资料

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模块 13. 废弃处置
13.1 废物处理方法
产品
将剩余的和不可回收的溶液交给有许可证的公司处理。
与易燃溶剂相溶或者相混合，在备有燃烧后处理和洗刷作用的化学焚化炉中燃烧
受污染的容器和包装
按未用产品处置。

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模块 14. 运输信息
14.1 联合国危险货物编号
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.2 联合国运输名称
欧洲陆运危规: 非危险货物
国际海运危规: 非危险货物
国际空运危规: 非危险货物
14.3 运输危险类别
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.4 包裹组
欧洲陆运危规: - 国际海运危规: - 国际空运危规: -
14.5 环境危险
欧洲陆运危规: 否 国际海运危规 国际空运危规: 否
海洋污染物（是/否）: 否
14.6 对使用者的特别提醒
无数据资料
上述信息视为正确，但不包含所有的信息，仅作为指引使用。本文件中的信息是基于我们目前所知，就正
确的安全提示来说适用于本品。该信息不代表对此产品性质的保证。
参见发票或包装条的反面。

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模块 15 - 法规信息
N/A

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模块16 - 其他信息
N/A

制备方法与用途

辛伐他汀是一种常用的降脂药，主要用于治疗高胆固醇血症。从你提供的信息来看，其合成过程主要涉及以下几个步骤：

1. 起始原料：洛伐他汀。

2. 反应一：

   • 在低温下使用锂化吡咯烷处理化合物（Ⅲ），得到化合物（Ⅳ）。
   • 通过甲基化反应进一步转化。

3. 反应二：

   • 将生成的化合物（V）用氢氧化钠溶液处理，然后进行一系列的碱性和酸性水解及重结晶操作，最终得到铵盐（Ⅵ）。

4. 纯化和最终产物合成：

   • 通过减压蒸馏脱除溶剂，并进一步的重结晶步骤，获得了辛伐他汀。

5. 安全性：根据提供的信息，辛伐他汀是一种有毒物质。它具有一定的急性毒性，在实验操作时需谨慎处理，防止吸入或皮肤接触。

请注意，实际生产过程中还需要严格遵循相关的安全和环境保护法规。在实验室中进行此类合成时，同样需要注意个人防护、通风条件以及废物处理等事项。

此外，辛伐他汀的使用需要医生指导，并且可能会与其他药物相互作用或引起不良反应，因此不应擅自服用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  辛伐他汀 在 calcium hydroxide 、 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 11.5h， 以91.4%的产率得到simvastatin calcium salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] AMORPHOUS SIMVASTATIN CALCIUM AND METHODS FOR THE PREPARATION THEREOF
  [FR] CALCIUM DE SIMVASTATINE AMORPHE ET PROCEDES DE PREPARATION ASSOCIES

  摘要：

  一种无定形二羟基开放酸辛伐他汀钙及制备无定形辛伐他汀钙的方法。

  公开号：

  WO2004089868A1
• 作为产物：
  描述：

  Ammonium Salt of Simvastatin 以 环己烷 、 甲苯 为溶剂， 以98.4%的产率得到辛伐他汀
  参考文献：
  名称：

  Process for preparing

  摘要：

  使用磺酸、磺酸盐或二者混合物作为催化剂的酰化过程。化合物6是通过保护8'-羟基化合物2的吡喃酮环上的4-羟基基团形成β-保护化合物3，然后对化合物3的多羟基萘环上的8-羟基基团进行酰化得到保护酯化合物4，最后去除保护基而制备的。其中，化合物6、2、3和4如规范中描述。

  公开号：

  US06002021A1
• 作为试剂：
  描述：

  辛伐他汀 、 薄荷脑 、 D-alpha-生育酚醋酸酯 在 powder 、 辛伐他汀 作用下， 反应 3.33h， 生成 Simvastatin Menthol
  参考文献：
  名称：

  Simvastatin formulations and methods of making same

  摘要：

  本发明涵盖了至少一种他汀类药物、至少一种药用可接受溶剂和至少一种表面活性剂的组合物。在该组合物中，当将其置于水性酸性溶液中时，约9％至约50％的他汀类药物从闭合的内酯形式水解为开放的羟基酸形式。本发明还涵盖了制备该组合物的方法以及使用所述组合物治疗高胆固醇、多发性硬化症和/或阿尔茨海默病的方法。

  公开号：

  US20050192340A1

文献信息

• [EN] BENZAMIDE OR BENZAMINE COMPOUNDS USEFUL AS ANTICANCER AGENTS FOR THE TREATMENT OF HUMAN CANCERS<br/>[FR] COMPOSÉS BENZAMIDE OU BENZAMINE À UTILISER EN TANT QU'ANTICANCÉREUX POUR LE TRAITEMENT DE CANCERS HUMAINS
  申请人：UNIV TEXAS

  公开号：WO2017007634A1

  公开（公告）日：2017-01-12

  The described invention provides small molecule anti-cancer compounds for treating tumors that respond to cholesterol biosynthesis inhibition. The compounds selectively inhibit the cholesterol biosynthetic pathway in tumor-derived cancer cells, but do not affect normally dividing cells.

  所描述的发明提供了用于治疗对胆固醇生物合成抑制作出反应的肿瘤的小分子抗癌化合物。这些化合物选择性地抑制肿瘤来源的癌细胞中的胆固醇生物合成途径，但不影响正常分裂的细胞。
• DISUBSTITUTED TRIFLUOROMETHYL PYRIMIDINONES AND THEIR USE
  申请人：BAYER PHARMA AKTIENGESELLSCHAFT

  公开号：US20160221965A1

  公开（公告）日：2016-08-04

  The present application relates to novel 2,5-disubstituted 6-(trifluoromethyl)pyrimidin-4(3H)-one derivatives, to processes for their preparation, to their use alone or in combinations for the treatment and/or prevention of diseases, and to their use for preparing medicaments for the treatment and/or prevention of diseases, in particular for treatment and/or prevention of cardiovascular, renal, inflammatory and fibrotic diseases.

  本申请涉及新颖的2,5-二取代6-(三氟甲基)嘧啶-4(3H)-酮衍生物，其制备方法，其单独或与其他药物联合用于治疗和/或预防疾病，以及用于制备治疗和/或预防疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防心血管、肾脏、炎症和纤维化疾病。
• [EN] SUBSTITUTED N-HETEROCYCLIC CARBOXAMIDES AS ACID CERAMIDASE INHIBITORS AND THEIR USE AS MEDICAMENTS<br/>[FR] CARBOXAMIDES N-HÉTÉROCYCLIQUES SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA CÉRAMIDASE ACIDE ET LEUR UTILISATION EN TANT QUE MÉDICAMENTS
  申请人：BIAL BIOTECH INVEST INC

  公开号：WO2021055627A1

  公开（公告）日：2021-03-25

  The invention provides substituted N-heterocyclic carboxamides and related compounds, compositions containing such compounds, medical kits, and methods for using such compounds and compositions to treat a medical disorder, e.g., cancer, lysosomal storage disorder, neurodegenerative disorder, inflammatory disorder, in a patient.

  这项发明提供了替代的N-杂环羧酰胺和相关化合物，含有这些化合物的组合物，医疗工具包，以及使用这些化合物和组合物治疗患者的医疗疾病（例如癌症、溶酶体贮积症、神经退行性疾病、炎症性疾病）的方法。
• [EN] CATHEPSIN CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS<br/>[FR] INHIBITEURS DE PROTÉASES À CYSTÉINE DE TYPE CATHEPSINES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2015054038A1

  公开（公告）日：2015-04-16

  This invention relates to a novel class of compounds which are cysteine protease inhibitors, including but not limited to, inhibitors of cathepsins K, L, S and B. These compounds are useful for treating diseases in which inhibition of bone resorption is indicated, such as osteoporosis.

  这项发明涉及一类新型化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于对卡特普辛K、L、S和B的抑制剂。这些化合物可用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松症。
• [EN] SULFONYL COMPOUNDS THAT INTERACT WITH GLUCOKINASE REGULATORY PROTEIN<br/>[FR] COMPOSÉS DE SULFONYLE QUI INTERAGISSENT AVEC LA PROTÉINE RÉGULATRICE DE LA GLUCOKINASE
  申请人：AMGEN INC

  公开号：WO2013123444A1

  公开（公告）日：2013-08-22

  The present invention relates to sulfonyl compounds that interact with glucokinase regulatory protein. In addition, the present invention relates to methods of treating type 2 diabetes, and other diseases and/or conditions where glucokinase regulatory protein is involved using the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and pharmaceutical compositions that contain the compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

  本发明涉及与葡萄糖激酶调节蛋白相互作用的磺酰基化合物。此外，本发明涉及使用这些化合物或其药学上可接受的盐治疗2型糖尿病和其他涉及葡萄糖激酶调节蛋白的疾病和/或症状的方法，以及含有这些化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。