6'-hydroxy simvastatin | 129464-60-4

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 内酯类
• 英文名称: 6'-hydroxy simvastatin
• 英文别名: 6β'-hydroxy simvastatin；6-Hydroxysimvastatin, (6S)-；[(1S,3S,7S,8S,8aR)-3-hydroxy-8-[2-[(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-2,7,8,8a-tetrahydro-1H-naphthalen-1-yl] 2,2-dimethylbutanoate
• CAS: 129464-60-4
• 化学式: C₂₅H₃₈O₆
• 分子量: 434.573
• InChiKey: WJKSTNFUSXHVRJ-ZEUMIXTGSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.4
• 重原子数：
  31
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.76
• 拓扑面积：
  93.1
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

6'-alpha-羟基辛伐他汀是辛伐他汀已知的人体代谢物。

6'-alpha-Hydroxysimvastatin is a known human metabolite of simvastatin.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

上下游信息

• 上游原料

  中文名称	英文名称	CAS号	化学式	分子量
  辛伐他汀	simvastatin	79902-63-9	C25H38O5	418.574

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  辛伐他汀 在 D-葡萄糖-6-磷酸 、 human CYP₃A₄ 、 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 作用下， 以 二甲基亚砜 为溶剂， 生成 6'-hydroxy simvastatin 、 6’-外亚甲基辛伐他汀
  参考文献：
  名称：

  Generation of Human Chiral Metabolites of Simvastatin and Lovastatin by Bacterial CYP102A1 Mutants

  摘要：

  最近，来自巨噬细菌的细胞色素P450 BM3（CYP102A1）的野生型和突变型被发现能够氧化多种外源底物，包括人类P450酶中的药物。用于治疗高脂血症和高胆固醇血症的辛伐他汀和洛伐他汀，由人类CYP3A4/5氧化后产生几种代谢物，包括6′β-羟基（OH）、3″-OH和外亚甲基产物。在本报告中，我们展示了辛伐他汀和洛伐他汀的氧化反应是由野生型CYP102A1及其通过定点突变和随机突变法生成的一组突变体催化的。CYP102A1突变体产生了一种主要羟基化产物（6′β-OH）和一种次要产物（6′-外亚甲基），而没有产生其他产物。通过高效液相色谱、液相色谱-质谱联用法和核磁共振确认了这些代谢物的形成。尚未报道合成辛伐他汀和洛伐他汀代谢物的化学方法。这些结果表明，CYP102A1突变体可以用于产生辛伐他汀和洛伐他汀的人类代谢物，特别是手性代谢物。我们的计算结果表明，突变体活性位点的腔体中的构象变化与活性变化相关。建模结果还表明，活性变化源于突变体活性位点中若干特定残基的移动。此外，我们的计算结果还表明，结合位点的稳定性与CYP102A1突变体对辛伐他汀和洛伐他汀的催化效率之间存在相关性。

  DOI：

  10.1124/dmd.110.036392

文献信息

• CYP102A1 peroxygenase catalyzed reaction via in situ H2O2 generation
  作者：Fikri A.R. Hardiyanti Oktavia、Ngoc Anh Nguyen、Chan Mi Park、Gun Su Cha、Thi Huong Ha Nguyen、Chul-Ho Yun

  DOI：10.1016/j.jinorgbio.2023.112165

  日期：2023.5

  CYP102A1 is a promiscuous bacterial cytochrome P450 (CYP or P450) known for its diverse substrates and comparable activity with human P450 enzymes. The development of CYP102A1 peroxygenase activity can contribute significantly to human drug development and drug metabolite production. Peroxygenase has recently emerged as an alternative to a dependency of P450 on NADPH-P450 reductase and NADPH cofactor

  CYP102A1 是一种混杂的细菌细胞色素 P450（CYP 或 P450），以其多样的底物和与人类 P450 酶相当的活性而闻名。CYP102A1 过氧化酶活性的发展可以显着促进人类药物开发和药物代谢产物的产生。过氧化酶最近作为 P450 对 NADPH-P450 还原酶和 NADPH 辅助因子依赖性的替代物出现，并为实际应用提供了更多机会。然而，对H 2 O 2 的依赖性也为其实际应用带来了挑战，其中过高的H 2 O 2浓度会导致过氧化酶的激活。因此，我们需要优化H 2 O 2生产，以尽量减少氧化失活。在这项研究中，我们报告了 CYP102A1 过氧化酶催化的阿托伐他汀羟基化反应以及使用葡萄糖氧化酶的酶促 H 2 O 2生成。CYP102A1 血红素域的随机诱变用于生成具有高活性突变体的高通量筛选的突变体库，可与原位 H 2 O 2生成配对。CYP102A1 过氧化酶反应的设置也适用于
• NOVEL PREPARATION METHOD OF HUMAN METABOLITES OF SIMVASTATIN OR LOVASTATIN USING BACTERIAL CYTOCHROME P450 AND COMPOSITION THEREFOR
  申请人：Yun Chul Ho

  公开号：US20120202256A1

  公开（公告）日：2012-08-09

  A method of producing human metabolites of simvastatin or lovastatin, and more particularly, a method of producing human metabolites of simvastatin and lovastatin by using bacterial cytochrome P450 BM3(CYP102A1) or mutants thereof, and a composition and kit therefor.
• US9145571B2
  申请人：——

  公开号：US9145571B2

  公开（公告）日：2015-09-29
• Generation of Human Chiral Metabolites of Simvastatin and Lovastatin by Bacterial CYP102A1 Mutants
  作者：Keon-Hee Kim、Ji-Yeon Kang、Dong-Hyun Kim、Sun-Ha Park、Seon Ha Park、Dooil Kim、Ki Deok Park、Young Ju Lee、Heung-Chae Jung、Jae-Gu Pan、Taeho Ahn、Chul-Ho Yun

  DOI：10.1124/dmd.110.036392

  日期：2011.1

  Recently, the wild-type and mutant forms of cytochrome P450 BM3 (CYP102A1) from Bacillus megaterium were found to oxidize various xenobiotic substrates, including pharmaceuticals, of human P450 enzymes. Simvastatin and lovastatin, which are used to treat hyperlipidemia and hypercholesterolemia, are oxidized by human CYP3A4/5 to produce several metabolites, including 6′β-hydroxy (OH), 3″-OH, and exomethylene products. In this report, we show that the oxidation of simvastatin and lovastatin was catalyzed by wild-type CYP102A1 and a set of its mutants, which were generated by site-directed and random mutagenesis. One major hydroxylated product (6′β-OH) and one minor product (6′-exomethylene), but not other products, were produced by CYP102A1 mutants. Formation of the metabolites was confirmed by high-performance liquid chromatography, liquid chromatography-mass spectroscopy, and NMR. Chemical methods to synthesize the metabolites of simvastatin and lovastatin have not been reported. These results demonstrate that CYP102A1 mutants can be used to produce human metabolites, especially chiral metabolites, of simvastatin and lovastatin. Our computational findings suggest that a conformational change in the cavity of the mutant active sites is related to the activity change. The modeling results also suggest that the activity change results from the movement of several specific residues in the active sites of the mutants. Furthermore, our computational findings suggest a correlation between the stabilization of the binding site and the catalytic efficiency of CYP102A1 mutants toward simvastatin and lovastatin.

  最近，来自巨噬细菌的细胞色素P450 BM3（CYP102A1）的野生型和突变型被发现能够氧化多种外源底物，包括人类P450酶中的药物。用于治疗高脂血症和高胆固醇血症的辛伐他汀和洛伐他汀，由人类CYP3A4/5氧化后产生几种代谢物，包括6′β-羟基（OH）、3″-OH和外亚甲基产物。在本报告中，我们展示了辛伐他汀和洛伐他汀的氧化反应是由野生型CYP102A1及其通过定点突变和随机突变法生成的一组突变体催化的。CYP102A1突变体产生了一种主要羟基化产物（6′β-OH）和一种次要产物（6′-外亚甲基），而没有产生其他产物。通过高效液相色谱、液相色谱-质谱联用法和核磁共振确认了这些代谢物的形成。尚未报道合成辛伐他汀和洛伐他汀代谢物的化学方法。这些结果表明，CYP102A1突变体可以用于产生辛伐他汀和洛伐他汀的人类代谢物，特别是手性代谢物。我们的计算结果表明，突变体活性位点的腔体中的构象变化与活性变化相关。建模结果还表明，活性变化源于突变体活性位点中若干特定残基的移动。此外，我们的计算结果还表明，结合位点的稳定性与CYP102A1突变体对辛伐他汀和洛伐他汀的催化效率之间存在相关性。