长春布宁 | 4880-88-0

• 物质功能分类: 天然产物 - 生物碱
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - Eburnan型生物碱
• 中文名称: 长春布宁
• 中文别名: (-)-象牙(洪达木)酮宁
• 英文名称: vinburnine
• 英文别名: (-)-eburnamonine；(-)-vincamone；(15S,19S)-15-ethyl-1,11-diazapentacyclo[9.6.2.0^2,7.0^8,18..0^15,19]nonadeca-2,4,6,8(18)-tetraen-17-one；(3a,16a)-Eburnamenin-14(15H)-one；(15S,19S)-15-ethyl-1,11-diazapentacyclo[9.6.2.02,7.08,18.015,19]nonadeca-2,4,6,8(18)-tetraen-17-one
• CAS: 4880-88-0
• 化学式: C₁₉H₂₂N₂O
• mdl: MFCD00064309
• 分子量: 294.396
• InChiKey: WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N

物化性质

• 熔点：
  174-177 °C(lit.)
• 比旋光度：
  D25 -102° (chloroform) (Clauder); D -100° (c = 0.783 in chloroform) (Cartier)
• 沸点：
  436.16°C (rough estimate)
• 密度：
  1.34
• 溶解度：
  氯仿（微溶）、甲醇（微溶、加热）
• LogP：
  3.790 (est)
• 稳定性/保质期：

  在常温常压下稳定，应避免与强氧化剂接触。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.526
• 拓扑面积：
  25.2
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  2

安全信息

• 安全说明：
  S22,S24/25
• WGK Germany：
  2
• RTECS号：
  YY8575570
• 海关编码：
  2933990090
• 包装等级：
  III
• 危险类别：
  6.1
• 危险性防范说明：
  P260,P314,P501
• 危险品运输编号：
  2811
• 危险性描述：
  H372
• 储存条件：
  密封保存，应储存在阴凉干燥的仓库中。

制备方法与用途

长春布宁概述

长春布宁，又称象牙酮宁，常温下为白色或浅黄色结晶性粉末。它用作大脑血管扩张药，比长春碱有更明显的血管舒张作用，并能促进氧消耗和大脑对葡萄糖的利用。临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病，在临床应用上具有重要意义。

基本信息

• 中文名称：(-)-象牙(洪达木)酮宁
• 外文名：Eburnamonine
• CAS号：4880-88-0
• EINECS号：225-490-5
• 分子式：C19H22N2O
• 分子量：294.39100
• 外观与性状：白色粉末
• 中文别名：长春布宁
• 密度：1.34 g/cm³
• 熔点：174-177 °C（文献值）
• 沸点：441.9ºC（在760 mmHg时）
• 闪点：221ºC

应用

长春布宁作为大脑血管扩张药，具有比长春碱更明显的血管舒张作用，并能促进氧消耗和大脑对葡萄糖的利用。临床上用于治疗缺血性中风和其他由脑血管病变引起的疾病，在临床应用上意义重大。此外，它也是该生物碱家族中最被深入研究和广泛应用的化合物之一。

合成方法

目前长春布宁主要通过半合成与全合成两种方式制备。半合成长春布宁主要是从马铃果中提取的它波宁为起始原料进行合成；而全化学合成法则通过中间体的还原获得。全化学合成法更适合工业化生产。

全化学合成路线

全化学合成方法如下：(±)-15a-乙基-2,3,6,11,15,15a-六氢-1H,5H-吲哚并[2,3-a]吡喃[3,2-i]喹嗪-14,14-(13H)-二羧酸二乙酯是长春布宁化学合成过程中的中间结构。经手性拆分后进行还原，得到具有光学活性的(+)-15a-乙基-2,3,6,11,15,15a-六氢-1H,5H-吲哚并[2,3-a]吡喃[3,2-i]喹嗪-14,14-(13H)-二羧酸二乙酯(化合物Ⅰ)，再经后续Pd-C反应得到长春布宁产品的有效结构（化合物Ⅱ）。

参考文献

[1] 杨青, 刘九知, 周宏. 钯碳催化加氢还原长春布宁合成中间体的影响因素考察[J]. 广东化工, 2014, 41(6):61-62.

生物活性

Vincamone是长春花生物碱和长春胺的代谢物，是一种血管扩张剂。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  长春布宁 在 sodium hydroxide 作用下， 反应 8.0h， 生成 2-[(1S,12bS)-1-ethyl-1H,2H,3H,4H,6H,7H,12H,12bH-indolo[2,3-a]quinolizin-1-yl]acetic acid
  参考文献：
  名称：

  智能分光光度法评估药物中的长春花碱；全面稳定性研究

  摘要：

  长春花碱（VNB）是一种长春花生物碱，用作血管扩张剂，可增强脑循环功能不全。它是一种含环状酰胺的药物，预期对水解降解敏感。根据ICH关于稳定性研究的建议，在这项工作中研究了VNB的降解情况。该药物仅对用NaOH降解并形成羧酸衍生物敏感，由IR和1鉴定。H-NMR分析为2-（（1S，12bS）-1-乙基-1,2,3,4,6,7,12,12b-八氢吲哚[2,3-a]喹啉锌-1-基）乙酸，（DEG）。在这项研究中，开发了五种简单，智能和单变量稳定性指示分光光度法，并首次验证了它们可同时测定VNB和DEG。开发的方法包括：双波长方法（DWM），双波长分辨率方法（DWRM），因式吸收率差法（FADM），高级吸收率减法（AASM）和微分振幅因子法（DAFM）。这些方法能够分别在1-30和3-50 µg / mL范围内测定VNB和DEG。提出的方法简单，智能，特定，可用于分析VNB和DEG的合成混合物，

  DOI：

  10.1016/j.saa.2020.119209
• 作为产物：
  描述：

  (2S)-2-ethyl-4-penten-1-ol 在 dirhodium tetraacetate 咪唑 、 chromium(VI) oxide 、 4-二甲氨基吡啶 、 lithium aluminium tetrahydride 、 锂硼氢 、 四丙基高钌酸铵 、 三甲基锍 、 4 A molecular sieve 、 Nafion-H 、 硫酸 、 四丁基氟化铵 、 三氧化硫吡啶 、 二(3-甲基丁烷-2-基)硼烷 、 N-甲基吗啉氧化物 、 三乙胺 、 甲烷磺酰基叠氮化物 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 sodium chloride 作用下， 以 四氢呋喃 、 吡啶 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 18.5h， 生成 长春布宁
  参考文献：
  名称：

  由手性非外消旋4,4-二取代γ-内酯全合成（-）-表玉碱和（-）-表玉碱

  摘要：

  的全合成（ - ） - -象牙酮宁和（+）外延使用密钥手性非外消旋的4,4-二取代的γ内酯成功实现了-eburnamonine 4，其通过所述的Rh（II）卡宾介导的叔C-制备H插入手性非外消旋重氮丙二酸酯5的插入反应。

  DOI：

  10.1016/s0040-4039(99)02131-0

文献信息

• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• Complementary Site-Selective Sulfonylation of Aromatic Amines by Superacid Activation
  作者：Paul Bourbon、Emeline Appert、Agnès Martin-Mingot、Bastien Michelet、Sébastien Thibaudeau

  DOI：10.1021/acs.orglett.1c00994

  日期：2021.6.4

  superacidic conditions, aniline and indole derivatives are sulfonylated at low temperature with easy-to-access arenesulfonic acids or arenesulfonyl hydrazides. By modification of the functional-group directing effect through protonation, this method allows nonclassical site functionalization by overcoming the innate regioselectivity of electrophilic aromatic substitution. This superacid-mediated sulfonylation

  在超酸性条件下，苯胺和吲哚衍生物在低温下用易于获得的芳烃磺酸或芳烃磺酰肼进行磺酰化。通过质子化修饰官能团导向效应，该方法通过克服亲电芳香取代的先天区域选择性，允许非经典位点官能化。这种超强酸介导的芳烃磺酰化是对现有方法的补充，可以通过质子化保护应用于天然生物碱和活性药物成分的后期位点选择性功能化。
• Direct Superacid‐Promoted Difluoroethylation of Aromatics
  作者：Maxime Artault、Kassandra Vitse、Agnès Martin‐Mingot、Sébastien Thibaudeau

  DOI：10.1002/chem.202103926

  日期：2022.1.27

  Through an original superelectrophile-promoted difluoroethylation in superacid, CF2-Me aromatic amines can be synthesized directly and regioselectivity. Applied to simple substrates, natural alkaloids and active pharmaceutical ingredients, this method offers an alternative for the late-stage synthesis of aryl methyl ethers bioisosters.

  通过在超强酸中原始的超亲电子促进的二氟乙基化，可以直接合成CF 2 -Me 芳香胺并具有区域选择性。该方法适用于简单的底物、天然生物碱和活性药物成分，为芳基甲基醚生物等排体的后期合成提供了一种替代方法。
• [EN] PAPD5 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF<br/>[FR] INHIBITEURS DE PAPD5 ET LEURS PROCÉDÉS D'UTILISATION
  申请人：CHILDRENS MEDICAL CENTER

  公开号：WO2020219729A1

  公开（公告）日：2020-10-29

  The present application provides compounds that are PAPD5 inhibitors and are useful in treating a variety of conditions such as cancer, telomere diseases, and aging-related and other degenerative disorders.

  本申请提供了一些PAPD5抑制剂化合物，可用于治疗各种疾病，如癌症、端粒疾病以及与衰老和其他退行性疾病相关的情况。
• [EN] PYRAZOLO [4, 3-D] PYRIMIDINES USEFUL AS KINASE INHIBITORS<br/>[FR] PYRAZOLO[4,3-D]PYRIMIDINES UTILES EN TANT QU'INHIBITEURS DE KINASES
  申请人：ORIGENIS GMBH

  公开号：WO2012143144A1

  公开（公告）日：2012-10-26

  The present invention relates to novel compounds of formula (I) that are capable of inhibiting one or more kinases, especially SYK (Spleen Tyrosine Kinase), LRRK2 (Leucine-rich repeat kinase 2) and/or MYLK (Myosin light chain kinase) or mutants thereof. The compounds find applications in the treatment of a variety of diseases. These diseases include autoimmune diseases, inflammatory diseases, bone diseases, metabolic diseases, neurological and neurodegenerative diseases, cancer, cardiovascular diseases, allergies, asthma, alzheimer's disease, parkinson's disease, skin disorders, eye diseases, infectious diseases and hormone-related diseases.

  本发明涉及一种能够抑制一个或多个激酶，特别是SYK（脾酪氨酸激酶）、LRRK2（富含亮氨酸重复的激酶2）和/或MYLK（肌球蛋白轻链激酶）或其突变体的化合物的新颖化合物（I）的公式。这些化合物在治疗各种疾病中发挥作用。这些疾病包括自身免疫疾病、炎症性疾病、骨疾病、代谢性疾病、神经和神经退行性疾病、癌症、心血管疾病、过敏、哮喘、阿尔茨海默病、帕金森病、皮肤疾病、眼部疾病、传染病和与激素相关的疾病。

表征谱图