长春西汀杂质1 | 42971-09-5

• 物质功能分类: 原料药 - 循环系统用药 - 周围血管扩张药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - Eburnan型生物碱
• 中文名称: 长春西汀杂质1
• 中文别名: 长春胺杂质2；长春西汀杂质G
• 英文名称: (+/-)-3-epi-apovincaminic acid ethyl ester
• 英文别名: epi ethyl apovincaminate；Ethyl (41R,13AS)-13A-ethyl-2,3,41,5,6,13A-hexahydro-1H-indolo[3,2,1-DE]pyrido[3,2,1-IJ][1,5]naphthyridine-12-carboxylate；ethyl (15S,19R)-15-ethyl-1,11-diazapentacyclo[9.6.2.02,7.08,18.015,19]nonadeca-2,4,6,8(18),16-pentaene-17-carboxylate
• CAS: 42971-09-5；42971-12-0；68780-77-8；74924-34-8；77549-94-1；85647-43-4
• 化学式: C₂₂H₂₆N₂O₂
• 分子量: 350.461
• InChiKey: DDNCQMVWWZOMLN-UNMCSNQZSA-N

物化性质

• 熔点：
  147-153 °C dec.
• 比旋光度：
  D20 +114° (c = 1 in pyridine)
• 沸点：
  484.44°C (rough estimate)
• 密度：
  1.1260 (rough estimate)
• 溶解度：
  在DMSO中的溶解度为5 毫克/毫升
• 最大波长(λmax)：
  315nm(EtOH)(lit.)
• LogP：
  5.137 (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.1
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.5
• 拓扑面积：
  34.5
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  3

安全信息

• 危险品标志：
  Xn
• 安全说明：
  S36
• 危险类别码：
  R22
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2933990090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  JW4792000
• 危险性防范说明：
  P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302

制备方法与用途

长春西汀 介绍

长春西汀是一种脑血管扩张药，作用较长春胺强，选择性地增加脑血流量；可增进和改善大脑氧的供给，促进代谢，增强红细胞的变形能力，降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，改善脑组织代谢。主要用于治疗脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化等。也用于治疗视网膜血管硬化及血管痉挛、老年人耳聋及眩晕。

长春西汀为半合成长春胺衍生物，作用与长春胺相似，对脑血管有较高的选择性扩张作用。其主要药理作用如下：

1. 抑制钙依赖性磷酸二酯酶活性，使松弛血管平滑肌的cAMP含量增加，从而松弛血管平滑肌，使脑血流量增加。
2. 增强红细胞变形能力，降低血液黏度，抑制血小板聚集，改善微循环，减轻脑水肿。
3. 促进神经元代谢和功能恢复。

应用与生产

长春西汀是从夹竹桃科植物中提取的生物碱。主要通过以下步骤合成：

1. 将(+)-长春胺（Apovincamine）脱水为阿扑文卡明(Apovincaminic acid)。
2. 该酸在乙醇中加入溴乙烷回流3小时，冷却后用硫酸调pH值至8，二氯甲烷提取、碳酸钾干燥、乙醇重结晶得到长春西汀。

不良反应

神经系统可见头重、眩晕，偶见困倦感和肢体麻木感等。消化系统可见恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻等。循环系统可见颜面潮红、头昏等症状。血液系统可见白细胞减少。肝脏反应可见AST、ALT升高，罕见碱性磷酸酶升高。肾脏反应可见血尿素氮升高。有时可出现皮疹、荨麻疹、瘙痒等过敏反应。

注意事项

颅内出血患者及孕妇或哺乳期妇女禁用。

化学性质

白色晶状粉末，无臭无味。溶于氯仿或96%乙醇，几不溶于水。熔点147-153℃(分解)。[α]D20+114°(C=1，吡啶)。UV最大吸收：229，275，315nm(ε28200，12000，7100)。

急性毒性

小鼠和大鼠的LD50（口服）分别为534mg/kg和503mg/kg；腹腔注射分别为240mg/kg和133.8mg/kg；静脉注射分别为58.7mg/kg和42.6mg/kg。

用途

长春西汀是一种选择性的PDE1抑制剂，用于治疗头昏、头痛、记忆障碍、行动障碍、失语症、高血压性脑病等，还用于大脑血液循环障碍而引起的精神性或神经性症状。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  长春西汀杂质1 在 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 反应 3.0h， 以95%的产率得到(3R,16S)-apovincaminic acid sodium salt
  参考文献：
  名称：

  Synthesis and Evaluation of 2′-Hydroxyethyl trans-Apovincaminate Derivatives as Antioxidant and Cognitive Enhancer Agents

  摘要：

  A series of trans-2'-hydroxyethyl and 2'-acyloxyethyl apovincaminates 4b-f and 7b-f has been synthesized and evaluated for their antioxidant and antiamnesic effects. The new esters were prepared from 4a and 7a ethyl esters or from the corresponding carboxylic acid sodium salt. For starting materials 11a,b, a new stereoselective trans-reduction was elaborated. From the combined results of the data obtained from in vitro and in vivo tests and examination of the metabolism, (3R,16S)-2'-hydroxyethyl apovincaminate (7b, RGH-10885) was identified as the most promising compound, owing to its potent neuroprotective and antiamnesic activities. The in vivo effectiveness of selected compounds on the cognitive functions was studied in a one-trial passive avoidance task and a water-labyrinth test.

  DOI：

  10.1021/jm070618k
• 作为产物：
  描述：

  在 sodium hydride 作用下， 以95%的产率得到长春西汀杂质1
  参考文献：
  名称：

  Ono, Keiichi; Kawakami, Hajime; Katsube, Junki, Heterocycles, 1980, vol. 14, # 4, p. 411 - 414

  摘要：

  DOI：

文献信息

• Eburnamenine derivatives, pharmaceutical compositions and methods
  申请人：Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt.

  公开号：US04839362A1

  公开（公告）日：1989-06-13

  The invention relates to the preparation of cis and trans stereoisomers of racemic and optically active eburnamenine derivatives of the general formula (Ia) ##STR1## or (Ib), ##STR2## wherein R.sub.1 stands for a C.sub.1-4 alkyl group; and R stands for hydrogen, a C.sub.1-6 alkyl group, a C.sub.2-6 alkenyl group, an acyl or substituted acyl group, as well as their acid addition salts, of which the trans compounds are novel. The invention also relates to the compounds of the general formula (IIIa) ##STR3## and (IIIb), ##STR4## wherein R.sub.1 and R' represent a C.sub.1-4 alkyl group. The compounds of the general formulae (Ia) and (Ib) possess a vasodilatory effect which is substantially higher than that of pentoxifyllin, a known peripheral vasodilator.

  本发明涉及制备具有一般式（Ia）##STR1##或（Ib）##STR2##的外消旋和光学活性eburnamenine衍生物的顺式和反式立体异构体，其中R.sub.1代表C.sub.1-4烷基基团；R代表氢、C.sub.1-6烷基基团、C.sub.2-6烯基基团、酰基或取代酰基基团，以及它们的酸加成盐。其中，反式化合物是新颖的。本发明还涉及一般式（IIIa）##STR3##和（IIIb）##STR4##的化合物，其中R.sub.1和R'代表C.sub.1-4烷基基团。一般式（Ia）和（Ib）的化合物具有明显高于已知的外周血管扩张剂pentoxifyllin的血管扩张作用。
• Treatment of synucleinopathies
  申请人：Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e. V. (DZNE)

  公开号：US10918628B2

  公开（公告）日：2021-02-16

  A modulator of PDE1A and/or PDE1C can be used as a medicament, in particular in the prevention or treatment of synucleinopathies, such as multiple system atrophy, dementia with Lewy bodies, Parkinson's disease, pure autonomic failure, rapid eye movement sleep behavior disorder, inherited synucleinopathies caused by mutations or multiplications of the SNCA gene, or synucleinopathies caused by mutations in other genes including, but not limited to, GBA, LRRK2 and PARK2.

  PDE1A 和/或 PDE1C 的调节剂可用作药物，特别是用于预防或治疗突触核蛋白病，如多发性系统萎缩症、路易体痴呆症、帕金森病、纯自律神经衰竭、快速眼动睡眠行为障碍、由 SNCA 基因突变或增殖引起的遗传性突触核蛋白病，或由其他基因突变引起的突触核蛋白病，包括但不限于 GBA、LRRK2 和 PARK2。
• Czibula, Laszlo; Nemes, Andras; Visky, Gyoergy, Liebigs Annalen der Chemie, 1993, # 3, p. 221 - 230
  作者：Czibula, Laszlo、Nemes, Andras、Visky, Gyoergy、Farkas, Maria、Szombathelyi, Zsolt、et al.

  DOI：——

  日期：——
• Synthesis of Pentacyclic Ring Systems, Indolo[2,3-a][1,2]oxazino[5,6-i]quinolizine and Indolo[2,3-a]pyrano[3,2-i]quinolizine, and Their Application for the Synthesis of Eburnamine-Vincamine Alkaloids
  作者：András Nemes、János Kreidl、László Czibula、Katalin Nógrádi、Mária Farkas、Csaba Szántay Jr.、Gábor Tárkányi、Gábor Balogh、Ida Juhász、Alajos Kálmán、László Párkányi

  DOI：10.3987/com-00-8875

  日期：——

  15a-Ethyl-14-carboxylic esters of the title pentacycles (6) and (8) were prepared via Wenkert's enamine (4). Both compounds can be readily transformed into indoloquinolizinylpyruvate oxime esters (5), key intermediates for the synthesis of vincamine alkaloids. The ring/chain equilibrium observed for compounds (6) and (8) was studied by UV and NMR spectroscopic methods.
• Kalaus Gy.; Gyulai Zs.; Kajtar-Peredy, Acta Chimica Academiae Scientiarum Hungaricae, 1980, vol. 105, # 3, p. 221 - 230
  作者：Kalaus Gy.、Gyulai Zs.、Kajtar-Peredy、et al.

  DOI：——

  日期：——