N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺 | 1421373-65-0

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 蛋白酪氨酸激酶
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吲哚及其衍生物
• 中文名称: N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
• 中文别名: 奥西替尼；奥瑞替尼；AZD-9291；AZD9291；AZD9291游离碱；奥斯替尼；奥希替尼
• 英文名称: osimertinib
• 英文别名: azd9291；N-(2-{2-dimethylaminoethylmethylamino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide；N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide；tagrisso；N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)prop-2-enamide；N-[2-[[2-(dimethylamino)ethyl]methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinyl]amino]phenyl]-2-propenamide；AZD‐9291；mereletinib；Osimertinib；N-[2-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]-4-methoxy-5-[[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino]phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 1421373-65-0
• 化学式: C₂₈H₃₃N₇O₂
• 分子量: 499.616
• InChiKey: DUYJMQONPNNFPI-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >188oC (dec.)
• 密度：
  1.19±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（略微加热）、甲醇（略微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  37
• 可旋转键数：
  10
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.25
• 拓扑面积：
  87.6
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  7

ADMET

代谢

奥西替尼至少转化为两种药理活性的代谢物，AZ7550和AZ5104，它们的浓度大约是母体化合物浓度的10%。生物化学分析显示，AZ7550的效力与奥西替尼相似，而AZ5104对突变型和野生型EGFR的效力更强。主要的代谢途径是氧化（主要由CYP3A酶）和脱烷基。

Osimertinib is metabolized to at least two pharmacologically active metabolites, AZ7550 and AZ5104, that circulate at approximately 10% of the concentration of the parent compound. Biochemical assays have shown that AZ7550 has similar potency and efficacy to osimertinib, while AZ5104 is more potent against mutant and wild-type EGFR. The main metabolic pathways are oxidation (predominantly by CYP3A) and dealkylation.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

临床试验中，间质性肺病（ILD）/肺炎在接受治疗的患者中的发生率为3.3%，其中0.5%是致命的。还可能出现QTc间期延长；应监测有QTc延长病史或倾向的患者的心电图和电解质。心肌病在1.4%的患者中出现，因此应在基线和治疗期间每3个月测量一次左心室射血分数（LVEF）。奥西替尼可能引起胚胎-胎儿毒性，要求女性患者在治疗期间以及最后一次给药后6周内采取有效的避孕措施。

Across clinical trials, interstitial lung disease (ILD)/pneumonitis occurred in 3.3% of treated patients with 0.5% of these being fatal. There is also a change of QTc interval prolongation; electrocardiogram and electrolytes should be monitored in patients with a history or predisposition for QTc prolongation. Cardiomyopathy occurred in 1.4% of patients, therefore left ventricular ejection fraction (LVEF) should be measured at baseline and then every 3 months during treatment. Osimertinib can cause embryo-fetal toxicity, requiring female patients to take effective birth control during therapy and for 6 weeks after final dose.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在奥西美替尼治疗期间，血清氨基转移酶水平升高是不常见的，发生在4%至5%的患者中，而超过正常上限5倍的仅占1%或更少。在注册前试验中，有一起因奥西美替尼治疗引起的临床上明显的肝损伤事件，但其临床特征和与治疗的关联性未明确。自从其获得批准并更广泛使用以来，没有发表过因奥西美替尼导致的肝损伤的病例。

Elevations in serum aminotransferase levels are uncommon during osimertinib therapy occurring in 4% to 5% of patients and rising above 5 times the upper limit of the normal range in only 1% or less. In preregistration trials, there was a single incidence of clinically apparent liver injury attributed to osimertinib therapy, but the clinical features and relatedness to therapy were not defined. Since its approval and more widespread use, there have been no published cases of liver injury due to osimertinib.

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

血浆蛋白结合可能很高，这是由于其理化性质。

Plasma protein binding is likely high due to its physiochemical properties.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Cmax的中位时间被发现是6小时。

The median time to Cmax was found to be 6 hours.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

奥西美替尼主要通过粪便排泄（68%），较少通过尿液排泄（14%），仅有2%以原型药形式排泄。

Osimertinib is primarily eliminated through excretion in the feces (68%), to a lesser extent through urine (14%), while only 2% is excreted unchanged.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

稳态下的平均分布体积为986升。

The mean volume of distribution at steady state is 986 L.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

口腔清除率为14.2升/小时。

Oral clearance is 14.2 L/hr.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  29339900
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  室温且干燥

制备方法与用途

简介

奥西替尼作为第三代EGFR抑制剂，专门针对具有EGFRT790M突变的患者亚群。与野生型EGFR相比，奥西替尼对T790M/L858R突变和外显子19缺失EGFR的选择性非常高，IC50分别为11.4nM、12.9nM，而对野生型EGFR的抑制作用(IC50)则为494nM。奥西替尼是不可逆的EGFR抑制剂，能够与分子靶点形成共价键，从而理论上能持续应答更久，并减少耐药性产生。

生物活性

AZD9291是一种口服不可逆、选择性的突变体EGFR抑制剂，在LoVo细胞中对Exon 19缺失的EGFR、L858R/T790M EGFR和野生型EGFR（WT EGFR）的IC50分别为12.92nM、11.44nM和493.8nM。研究表明，与体外野生型相比，在突变EGFR细胞系中AZD9291能更有效地抑制增殖。

体内研究

AZD9291（5mg / kg p.o.）在EGFRm+肿瘤模型（如PC9和H1975）中显著消退了肿瘤，伴随着对体内的EGFR磷酸化以及下游关键信号通路（如AKT、ERK）的明显抑制。

特征

奥西替尼（AZD9291，Mereletinib）是一种口服不可逆、选择性的突变型EGFR抑制剂，在Phase 3临床试验中用于治疗非小细胞肺癌。其IC50值分别为：

• L858R/T790M EGFR (LoVo cells)：11.44 nM
• Exon 19 deletion EGFR (LoVo cells)：12.92 nM
• WT EGFR (LoVo cells)：493.8 nM

靶点

Target	Value
L858R/T790M EGFR (LoVo cells)	11.44 nM
Exon 19 deletion EGFR (LoVo cells)	12.92 nM
WT EGFR (LoVo cells)	493.8 nM

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺 在 硫酸 作用下， 以 水 、 丙酮 为溶剂， 反应 0.5h， 以84%的产率得到
  参考文献：
  名称：

  AZD9291的药用盐、及其晶型和制备方法

  摘要：

  本发明公开了新的AZD9291药用盐，所述AZD9291的化学结构式如下：，所述药用盐为硫酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、醋酸盐或柠檬酸盐。本发明所提供的AZD9291药用盐具有与AZD9291甲磺酸盐相当或更高的溶解度，能满足生物利用度和药效要求，而且生物安全性更高，引湿性更低，克服了现有AZD9291甲磺酸盐毒性大、易潮解的问题，更适合用于药物开发。

  公开号：

  CN106432231B
• 作为产物：
  描述：

  N-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl)amino}-4-methoxy-5-{[4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl]amino}phenyl)-2-hydroxypropanamide 在 硫酸 作用下， 以24.08 g的产率得到N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  高效选择性EGFR突变体抑制剂AZD9291的制备方法

  摘要：

  本发明公开了高效选择性EGFR突变体抑制剂AZD9291的制备方法，所述高效选择性EGFR突变体抑制剂AZD9291化学名称为N‑{2‑[[2‑(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]‑4‑甲氧基‑5‑[[4‑(1‑甲基‑1H‑吲哚‑3‑基)‑2‑嘧啶基]氨基]苯基}‑2‑丙烯酰胺，其化学式为C28H33N7O2，其结构式为：；本发明制备工艺过程简洁，原料易得，经济环保，有利于实现工业化，可促AZD9291原料药的经济技术发展，降低了生成成本，适于大批量生产。

  公开号：

  CN107954989A
• 作为试剂：
  描述：

  sodium t-butanolate 、 3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚 、 苯磺酰氯 在 氮气 、 甲醇 、 二氧化碳 、 二氯甲烷 、 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺 、 silica 、 2-甲基戊烷 、 Dichloromethane isohexane 作用下， 以 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 1.28h， 以to give a volume of 70 mL的产率得到3-(2,5-二氯嘧啶-4-基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚
  参考文献：
  名称：

  2-(2,4,5-SUBSTITUTED-ANILINO)PYRIMIDINE COMPOUNDS

  摘要：

  本发明涉及某些2-(2,4,5-取代苯胺基)嘧啶化合物及其药学上可接受的盐，可用于治疗或预防通过某些突变的表皮生长因子受体介导的疾病或医疗情况（例如L858R激活突变体、Exon19缺失激活突变体和T790M耐药突变体）。这些化合物及其盐可用于治疗或预防多种不同类型的癌症。本发明还涉及包含所述化合物和盐的制药组合物，特别是这些化合物和盐的有用多晶形式，以及用于制造所述化合物的中间体和使用所述化合物和盐治疗不同形式EGFR介导的疾病的方法。

  公开号：

  US20150119379A1

文献信息

• 一种AZD9291的制备方法
  申请人：上海工程技术大学

  公开号：CN106366072B

  公开（公告）日：2018-12-07

  本发明涉及有机合成和原料药制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药AZD9291的制备方法。1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺制备1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，然后与1‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑3‑(二甲氨基)‑2‑丙烯酮反应得N1‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑(4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑硝基苯基‑1,4‑二胺，经氢化将硝基还原为氨基后，与丙烯酰氯反应得AZD9291。
• New and Convergent Synthesis of Osimertinib
  作者：Guoqing Zhu、Xingyan Wang、Feng Wang、Yongjun Mao、Han Wang

  DOI：10.1002/jhet.2898

  日期：2017.9

  New and convergent synthetic route of osimertinib is described on a dozen of grams scale. A key cyclization of 1‐(4‐((2‐(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)‐2‐methoxy‐5‐nitrophenyl)guanidine and 3‐(dimethylamino)‐1‐(1‐methyl‐1H‐indol‐3‐yl)prop‐2‐en‐1‐one is adopted to give the 4‐(1H‐indol‐3‐yl)‐N‐phenylpyrimidin‐2‐amine structure. Osimertinib is prepared in 40.4% yield over six steps and 99.1% purity

  以十克为单位描述了奥西替尼的新的和趋同的合成途径。将1-环化键（4 - （（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）胍和3-（二甲基氨基）-1-（1-甲基-1- ħ -采用吲哚-3-基）丙-2-烯-1-酮得到4-（1H-吲哚-3-基）-N-苯基嘧啶-2-胺结构。通过六个步骤以40.4％的产率和99.1％的纯度（HPLC）制备奥西替尼。还给出了该途径涉及的中间体的纯化方法。
• 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
  申请人：苏州雅深智慧科技有限公司

  公开号：CN113387935B

  公开（公告）日：2022-06-10

  本发明公开了抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物，其特征在于，其结构式如下：其中：取代基R1为中的一种；取代基R2为中的一种；取代基X为H或者Cl；取代基R3为H、中的一种。
• Electrochemical reduction of fluoroalkyl sulfones for radical fluoroalkylation of alkenes
  作者：Xin Zhou、Chuanfa Ni、Ling Deng、Jinbo Hu

  DOI：10.1039/d1cc03258e

  日期：——

  Radical fluoroalkylation of alkenes has been developed by electrochemical reduction of fluoroalkyl sulfones. A series of electron-deficient alkenes readily undergo hydrofluoroalkylation in good to excellent yields. This chemistry represents the first example of electrochemical generation of fluoroalkyl radicals from sulfones, which are used for practical radical fluoroalkylation of organic compounds

  烯烃的自由基氟烷基化已经通过氟代烷基砜的电化学还原发展起来。一系列缺电子烯烃很容易进行氢氟烷基化，产率非常好。这种化学反应代表了从砜电化学产生氟烷基自由基的第一个例子，用于有机化合物的实际自由基氟烷基化。
• 2,3,4,6-TETRA-SUBSTITUTED BENZENE-1,5-DIAMINE DERIVATIVES, PREPARATION METHOD THEREFOR AND MEDICINAL USE THEREOF
  申请人：SHANGHAI HAIYAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD.

  公开号：US20170057957A1

  公开（公告）日：2017-03-02

  The present invention relates to 2,3,4,6-tetra-substituted benzene-1,5-diamine derivatives, a preparation method therefor and a medicinal use thereof. Specifically, disclosed are compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, solvates or prodrugs, preparation method therefor and application thereof. Definition of each group in the formula can be found in the specification for details.

  本发明涉及2,3,4,6-四取代苯-1,5-二胺衍生物，其制备方法及药用。具体公开了式(I)化合物或药用可接受的盐、立体异构体、溶剂合物或前药，其制备方法和应用。公式中每个基团的定义详见说明书。