N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺 | 1421372-94-2

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺
• 中文别名: AZD9291中间体2；N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺。
• 英文名称: N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine
• 英文别名: N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-amine；N-(4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)-2-pyrimidinamine
• CAS: 1421372-94-2
• 化学式: C₂₀H₁₆FN₅O₃
• 分子量: 393.377
• InChiKey: SZTYQQYYIMVETL-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  >250°C (dec.)
• 沸点：
  639.3±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.41±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO（稍微加热）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.7
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.1
• 拓扑面积：
  97.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，干燥、密封并避免光照。

制备方法与用途

用途

本品用作试剂合成分具抗癌活性的二氢吡咯喹啉衍生物，并作为EGFR调节剂，用于抑制L858R和T790M突变。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  基于 2-氨基嘧啶的 LSD1 抑制剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  AZD9291具有优良的药学特性，据报道具有一定的LSD1抑制活性。因此，我们基于AZD9291骨架进行了结构优化，以增加化合物的LSD1抑制潜力。然后，设计并合成了一系列2-氨基嘧啶衍生物作为LSD1抑制剂，并研究了它们的构效关系。最有希望的化合物X43的 IC 50为 0.89 μM，不仅对 EGFR wt（>100 倍）而且对 MAO-A/B（>50 倍）显示出显着的 LSD1 选择性。进一步的研究表明，X43以剂量依赖性方式抑制 LSD1 活性并诱导 A549 细胞凋亡。同时，化合物X43显示出优异的抑制A549和THP-1细胞增殖的能力，IC 50值分别为1.62 μM和1.21 μM。然后，对人肝微粒体的稳定性、CYP 抑制和大鼠体内药代动力学的分析表明，X43在体外和体内具有良好的特性，并具有进一步研究的潜力。我们的研究结果表明，基于 2-氨基嘧啶的 LSD1 抑制剂值得进一步研究作为

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.105699
• 作为产物：
  描述：

  5-氟-2-硝基苯甲醚 在 硫酸 、 palladium on activated charcoal 、 氢气 作用下， 以 甲醇 、 异戊醇 为溶剂， 反应 4.75h， 生成 N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶胺
  参考文献：
  名称：

  抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途

  摘要：

  本发明公开了抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物，其特征在于，其结构式如下：其中：取代基R1为中的一种；取代基R2为中的一种；取代基X为H或者Cl；取代基R3为H、中的一种。

  公开号：

  CN113387935B

文献信息

• 一种靶向EGFR蛋白降解的化合物及其制备方法和应用
  申请人：浙江工业大学

  公开号：CN110204532B

  公开（公告）日：2022-03-08

  本发明公开了一种具有下式所示结构靶向EGFR蛋白降解的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R为C1～C6烷基，m为1～7的整数，n为1～6的整数。本发明还公开了上述化合物的制备方法以及包括该化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的药物组合物以及该药物化合物制成的制剂。该类化合物表现出了优异的EGFR降解作用且具有良好的抗肿瘤活性，因此，本发明还公开了所述化合物在制备预防或/和治疗癌症中的应用，在医疗领域具有巨大的应用前景。
• Refinement of covalent EGFR inhibitor AZD9291 to eliminate off-target activity
  作者：Elise Bouffard、Balyn W. Zaro、Melissa M. Dix、Benjamin Cravatt、Chi-Huey Wong

  DOI：10.1016/j.tetlet.2021.153178

  日期：2021.6

  Non-small-cell lung cancer (NSCLC) is a major disease that accounts for 85% of all lung cancer cases which claimed around 1.8 billion lives worldwide in 2020. Tyrosine kinase inhibitors (TKIs) that target EGFR have been used for the treatment of NSCLC, but often develop drug resistance, and the covalent inhibitor AZD9291 has been developed to tackle the problem of drug resistance mediated by the T790M

  非小细胞肺癌（NSCLC）是一种主要疾病，占所有肺癌病例的 85%，2020 年全球约 18 亿人因非小细胞肺癌而死亡。靶向 EGFR 的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。 NSCLC，但经常产生耐药性，共价抑制剂AZD9291已被开发出来，以解决T790M EGFR突变介导的耐药问题；然而，高血糖的副作用可能是由于脱靶活动造成的。这项研究通过化学蛋白质组学检查了 AZD9291 的类似物，鉴定出保持 T790M-EGFR 结合同时显示出与脱靶的交叉反应性减少的类似物。
• 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108069939B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。
• 一种靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物及 其药物组合物和应用
  申请人：杭州偶联医药科技有限公司

  公开号：CN109928956B

  公开（公告）日：2020-10-13

  本发明公开了一种具有下式所示结构靶向泛素化降解EGFR蛋白的化合物或其药学上可接受的盐，还公开了一种包括该化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的药物组合物以及该药物化合物制成的制剂。该类化合物表现出了优异的EGFR降解作用且具有良好的抗肿瘤活性，因此，本发明还公开了所述化合物在制备EGFR蛋白抑制剂和制备预防或/和治疗癌症中的应用，在医疗领域具有巨大的应用前景。
• 一种奥希替尼中间体的制备方法
  申请人：新发药业有限公司

  公开号：CN109485638B

  公开（公告）日：2020-07-17

  本发明涉及一种奥希替尼中间体的制备方法。该方法利用邻硝基甲苯和3,3‑二烷氧基丙腈为原料，经碱催化亲核加成反应得1‑(2‑硝基)苯基‑4,4‑二烷氧基‑2‑丁酮，再和N,N‑二甲基甲酰胺缩二甲醇加热缩合生成1‑二甲氨基‑2‑(2‑硝基)苯基‑5,5‑二烷氧基‑3‑正戊酮，所得反应液体直接经催化加氢得到3‑(3,3‑二烷氧基)丙酰基吲哚，后者再于碱性条件下和甲基化试剂反应生成3‑(3,3‑二烷氧基)丙酰基‑N‑甲基吲哚，3‑(3,3‑二烷氧基)丙酰基‑N‑甲基吲哚和2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基胍缩合成环，即得。本发明原料价廉易得，路线简短，环保，产品收率高。