AZD9291中间体3 | 1421372-67-9

• 物质功能分类: 医药中间体 - 嘧啶类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯和取代衍生物
• 中文名称: AZD9291中间体3
• 中文别名: N1-[2-(二甲基氨基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-2-硝基-1,4-苯二胺；N1-[2-(二甲胺基)乙基]-5-甲氧基-N1-甲基-N4-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]-2-硝基苯-1,4-二胺；N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-甲氧基-n-甲基-n-[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-嘧啶-2-基]-5-硝基-苯-1,4-二胺
• 英文名称: N¹-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N¹-methyl-N⁴-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzene-1,4-diamine
• 英文别名: N'-(2-dimethylaminoethyl)-2-methoxy-N'-methyl-N-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-5-nitrobenzene-1,4-diamine；N4-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-N4-methyl-N1-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-5-nitro-benzene-1,4-diamine；N1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-methoxy-N1-methyl-N4-(4-(1-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-yl)-2-nitrobenzene-1,4-diamine；4-N-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-methoxy-4-N-methyl-1-N-[4-(1-methylindol-3-yl)pyrimidin-2-yl]-5-nitrobenzene-1,4-diamine
• CAS: 1421372-67-9
• 化学式: C₂₅H₂₉N₇O₃
• 分子量: 475.55
• InChiKey: PKEPAQKEINNCAB-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 沸点：
  695.0±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.26±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.8
• 重原子数：
  35
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.28
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8°C，避光干燥密闭保存。

制备方法与用途

AZD9291是阿斯利康公司研发的一种第三代口服表皮生长因子受体抑制剂（EGFR-TKI）。由于临床试验结果表现出色，它于2015年11月13日获得了美国FDA的加速审批上市。AZD9291专门用于治疗携带EGFR T790M突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

作为一种第三代的EGFR TKI抑制剂，AZD9291具有高选择性和不可逆的特点。AURA研究证实了AZD9291能够有效逆转由EGFR T790M突变引起的对第一代EGFR-TKI药物的耐药性，特别是在那些携带该突变的晚期NSCLC患者的二次活检中表现尤为突出。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  AZD9291中间体3 在 palladium 10% on activated carbon 、 氢气 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 二氯甲烷 为溶剂， 反应 14.0h， 生成 N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  基于 2-氨基嘧啶的 LSD1 抑制剂的设计、合成和生物学评价

  摘要：

  AZD9291具有优良的药学特性，据报道具有一定的LSD1抑制活性。因此，我们基于AZD9291骨架进行了结构优化，以增加化合物的LSD1抑制潜力。然后，设计并合成了一系列2-氨基嘧啶衍生物作为LSD1抑制剂，并研究了它们的构效关系。最有希望的化合物X43的 IC 50为 0.89 μM，不仅对 EGFR wt（>100 倍）而且对 MAO-A/B（>50 倍）显示出显着的 LSD1 选择性。进一步的研究表明，X43以剂量依赖性方式抑制 LSD1 活性并诱导 A549 细胞凋亡。同时，化合物X43显示出优异的抑制A549和THP-1细胞增殖的能力，IC 50值分别为1.62 μM和1.21 μM。然后，对人肝微粒体的稳定性、CYP 抑制和大鼠体内药代动力学的分析表明，X43在体外和体内具有良好的特性，并具有进一步研究的潜力。我们的研究结果表明，基于 2-氨基嘧啶的 LSD1 抑制剂值得进一步研究作为

  DOI：

  10.1016/j.bioorg.2022.105699
• 作为产物：
  描述：

  5-氟-2-硝基苯甲醚 在 盐酸 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 硫酸 、 氢气 、 potassium nitrate 作用下， 以 甲醇 、 乙醇 、 水 、 正丁醇 为溶剂， 135.0 ℃ 、303.99 kPa 条件下， 反应 74.5h， 生成 AZD9291中间体3
  参考文献：
  名称：

  一种用于制备AZD9291的中间体及其制备方 法和应用

  摘要：

  本发明涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种可用于制备抗肿瘤药物AZD9291的有机中间体及其制备方法和应用。该中间体为1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，其制备方法包括：(1)2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯胺与单氰胺反应得到1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍；(2)1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍。合成该中间体反应路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

  公开号：

  CN106366022B

文献信息

• 一种AZD9291的制备方法
  申请人：上海工程技术大学

  公开号：CN106366072B

  公开（公告）日：2018-12-07

  本发明涉及有机合成和原料药制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药AZD9291的制备方法。1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺制备1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，然后与1‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)‑3‑(二甲氨基)‑2‑丙烯酮反应得N1‑(2‑(二甲氨基)乙基)‑5‑甲氧基‑N1‑甲基‑N4‑(4‑(1‑甲基吲哚‑3‑基)嘧啶‑2‑基)‑2‑硝基苯基‑1,4‑二胺，经氢化将硝基还原为氨基后，与丙烯酰氯反应得AZD9291。
• New and Convergent Synthesis of Osimertinib
  作者：Guoqing Zhu、Xingyan Wang、Feng Wang、Yongjun Mao、Han Wang

  DOI：10.1002/jhet.2898

  日期：2017.9

  New and convergent synthetic route of osimertinib is described on a dozen of grams scale. A key cyclization of 1‐(4‐((2‐(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)‐2‐methoxy‐5‐nitrophenyl)guanidine and 3‐(dimethylamino)‐1‐(1‐methyl‐1H‐indol‐3‐yl)prop‐2‐en‐1‐one is adopted to give the 4‐(1H‐indol‐3‐yl)‐N‐phenylpyrimidin‐2‐amine structure. Osimertinib is prepared in 40.4% yield over six steps and 99.1% purity

  以十克为单位描述了奥西替尼的新的和趋同的合成途径。将1-环化键（4 - （（2-（二甲基氨基）乙基）（甲基）氨基）-2-甲氧基-5-硝基苯基）胍和3-（二甲基氨基）-1-（1-甲基-1- ħ -采用吲哚-3-基）丙-2-烯-1-酮得到4-（1H-吲哚-3-基）-N-苯基嘧啶-2-胺结构。通过六个步骤以40.4％的产率和99.1％的纯度（HPLC）制备奥西替尼。还给出了该途径涉及的中间体的纯化方法。
• 含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方 法、药物组合物和用途
  申请人：中国科学院上海药物研究所

  公开号：CN108069939B

  公开（公告）日：2020-03-10

  本发明涉及含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和用途，具体而言，涉及下面通式(I)表示的含有共轭联烯酰胺结构的化合物、其制备方法、药物组合物和在制备上皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，或预防和/或治疗与EGFR相关的疾病，尤其是癌症，的药物中的用途。
• 抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物及用途
  申请人：苏州雅深智慧科技有限公司

  公开号：CN113387935B

  公开（公告）日：2022-06-10

  本发明公开了抑制三突变表皮生长因子受体酪氨酸激酶的化合物，其特征在于，其结构式如下：其中：取代基R1为中的一种；取代基R2为中的一种；取代基X为H或者Cl；取代基R3为H、中的一种。
• Novel Biomass-Derived Fe3O4@Pd NPs as Efficient and Sustainable Nanocatalyst for Nitroarene Reduction in Aqueous Media
  作者：Linwei Zhao、Kai Zheng、Jianying Tong、Jianzhong Jin、Chao Shen

  DOI：10.1007/s10562-019-02829-0

  日期：2019.9

  heterogeneous catalysts can be recovered easily and reused for at least eight recycling reactions without obviously loss of catalytic properties. In addition, using this protocol, the key intermediate of marketed drug Osimertinib could be synthesized easily.Graphical AbstractA core-shell nanostructured Pd@nitrogen-containing catalyst exhibited robust catalytic performance in the hydrogenation of nitroarene

  以生物质基材料为碳源和氮源，制备了一种新型磁性可回收氮掺杂 Fe3O4@Pd NPs。所制备的催化剂通过各种物理化学技术进行了充分表征，并被用于以分子氢作为还原剂的范围广、化学选择性优异的硝基芳烃氢化反应。多相催化剂可以很容易地回收并重新用于至少八次循环反应，而催化性能没有明显损失。此外，使用该方案，可以很容易地合成市售药物奥希替尼的关键中间体。 图文摘要一种核壳纳米结构的 Pd@氮催化剂在硝基芳烃的加氢反应中表现出强大的催化性能