橙皮素 | 520-33-2

• 物质功能分类: 生物化工
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 中文名称: 橙皮素
• 中文别名: 4-甲氧基-3,5',7'-三羟基黄酮；4-甲氧基-3,5',7'-三羟基黄烷酮；5,7,3`-三羟基-4`-甲氧基黄烷酮；4'-甲氧基-3,5,7-三羟基黄烷酮
• 英文名称: hesperetin
• 英文别名: hesperitin；3',5,7-trihydroxy-4'-methoxyflavanone；(S)-hesperetin；3′,5,7-trihydroxy-4′-methoxyflavanone；(S)-2,3-dihydro-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-4H-1-benzopyran-4-one；5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)chroman-4-one；3’,5,7-trihydroxy-4’-methoxyflavanone；4'-methoxy-3',5,7-trihydroxyflavanone；(2S)-hesperetin；naringenin；5,7,3'-trihydroxy-4'-methoxyflavanone；HES；HSP；Hst；(2S)-5,7-dihydroxy-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)-2,3-dihydrochromen-4-one
• CAS: 520-33-2
• 化学式: C₁₆H₁₄O₆
• 分子量: 302.284
• InChiKey: AIONOLUJZLIMTK-AWEZNQCLSA-N

物化性质

• 熔点：
  230-232°C
• 沸点：
  363.32°C (rough estimate)
• 密度：
  1.2514 (rough estimate)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• LogP：
  2.90
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  176.54 Ų [M+H]+ [CCS Type: DT, Method: stepped-field]
• 保留指数：
  3014.6

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  2
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.19
• 拓扑面积：
  96.2
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

已知的人类代谢物包括柚皮素7-O-葡萄糖苷酸和柚皮素3p-O-葡萄糖苷酸。

Hesperetin has known human metabolites that include Hesperetin 7-O-glucuronide and Hesperetin 3p-O-glucuronide.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36/37/39
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  2932999099
• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P337+P313,P305+P351+P338,P362+P364,P332+P313
• 危险性描述：
  H315,H319

制备方法与用途

天然黄酮类化合物——橙皮素

橙皮素（Hesperetin）是一种天然黄酮类化合物，广泛存在于水果、花卉、食品等植物源物质中。其主要来源于橙皮苷（Hesperidin）的水解，并具有生物和药理活性，在有机化学、医学、农学、食品等多个领域有广泛应用。

橙皮素的药理作用

1. 抗氧化作用：橙皮素可通过清除过氧亚硝酸根离子，避免过氧化反应带来的危害。
2. 抗炎作用：橙皮素可以抑制炎性介质的介导作用，从而间接抑制炎症反应。与橙皮苷相比，橙皮素具有更强的抗炎作用，其中C7连接芸香糖后对其抗炎活性有影响。
3. 降血脂作用：橙皮素可以抑制胆固醇生成酶及酯化酶的作用，从而达到降血脂的效果。
4. 心血管保护作用：橙皮素具有降低血脂及血管渗透性的功效，可以起到预防血栓形成的作用。此外，它还能通过刺激某些线粒体酶如琥珀酸脱氢酶等，起到保护内皮细胞组织的缺氧作用，预防由内皮细胞坏死引起的凝血而诱发血栓。
5. 抗肿瘤作用：橙皮素具有抗氧化作用，从而可避免这些因素引起的基因变化导致的癌变。此外，它还能促进P-糖蛋白介导的药物从肿瘤细胞中流出，并且可以改变血脑屏障对vincristine的通透性。

市场前景 国外市场情况

1. 橙皮素被用于保健药物及保健品，如安利的系列产品都添加了橙皮素。美国热销保健品活力50的主要活性成分也是橙皮素。
2. 作为一些化妆品的添加剂，例如CLARINS（娇韵诗）的多款晚霜中就含有橙皮素。
3. 在日本还被应用在食品方面，作为一种具有维生素P作用的添加剂使用。

我国市场情况

在我国主要将橙皮素用作药物原料。相关药物的主要疗效有健胃、祛痰、镇咳、驱风、利尿、止逆和止胃痛等。以上信息由Chemicalbook丽丽编辑整理。

工业生产方法

1. 水相法 Grohmann K等人采用水相作为反应介质，稀硫酸作为催化剂，反应温度从25℃到180℃，研究发现，在水相中当温度为120℃或更高时，橙皮苷的水解速度显著加快。这是因为橙皮苷在常温下在水介质中的溶解度很小，提高反应温度可以大大增加其溶解性。 水相中主要水解生成橙皮素-7-β-D-葡萄糖苷，而部分橙皮素-7-β-D-葡萄糖苷可进一步水解生成橙皮素（图1）。此外，橙皮素-7-β-D-葡萄糖苷也是个重要有机中间体，可用于甜味剂（二氢查尔酮）的合成。 图2：橙皮素水解路线

2. 甲醇法 Thomas Seitz等人选择甲醇作为橙皮苷水解反应介质，浓硫酸作为催化剂。加热回流反应7.5小时后加入乙酸乙酯溶液，水洗、干燥后再浓缩得到粗产品。 粗产品溶于丙酮中，滴加到稀乙酸溶液后过滤并干燥得到纯品（收率99%）。这种方法工艺简单且产品收率最高。然而，它需要毒性较大的甲醇作为反应介质，并不符合绿色环保的生产要求。Wingard等人改进了Thomas Seitz的方法：在水解反应结束后，首先减压蒸除过量甲醇后，在氮气保护下直接加到水相中加热回流2小时，冷却后可得到纯度为97%的橙皮素。

化学性质

来源于芸香科柑桔属（Citrus）植物：甜橙（Citrus sinensis）、柠檬（Citrus limon）。

用途

用于含量测定、鉴定及药理实验等。 药理药效包括健胃、祛痰、镇咳、驱风、利尿、抗病毒、抗菌、止逆和止胃痛功效。此外，橙皮素还具有抑制癌症的促进剂作用、醛糖还原酶抑制剂作用，并可抑制脂肪分解及促进DNA生物合成。有效调节预防和改善心血管疾病。

**图1：橙皮素水解生成橙皮素-7-β-D-葡萄糖苷过程**

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  橙皮素 在 吡啶 、 碘 作用下， 反应 22.0h， 以100%的产率得到香叶木素
  参考文献：
  名称：

  5-羟基-3'，4'，7-三甲氧基黄酮及其相关化合物的合成及其对BCRP / ABCG2介导的抗癌药耐药性的逆转作用的阐明

  摘要：

  抗肿瘤药耐药性的逆转：受报道的关于黄酮对乳腺癌耐药蛋白（BCRP / ABCG2）逆转作用的结构-活性研究的启发，我们定点合成了5-羟基-3'，4'，7-三甲氧基黄酮（HTMF）及相关化合物。HTMF在K562 / BCRP细胞中显示出对SN-38的抗性逆转（RI 50 7.2 n m），抑制了细胞的BCRP表达，并抑制了BCRP底物的流出。

  DOI：

  10.1002/cbic.201800431
• 作为产物：
  描述：

  橙皮甙 在 硫酸 作用下， 以 乙醇 为溶剂， 生成 橙皮素
  参考文献：
  名称：

  与锰络合提高木犀草素的抗氧化活性，抗菌活性和降血糖作用（ii）及其对黄嘌呤氧化酶的抑制动力学

  摘要：

  本研究旨在通过与锰（II）的络合提高木犀草素的生物活性。通过紫外可见光谱，红外光谱，热重分析和元素分析来评估木犀草素和锰（II）离子与螯合位点的相关相互作用。研究并比较了木犀草素-锰（II）配合物对其母体木犀草素的抗氧化活性，降血糖作用和抗菌活性，以及它们对黄嘌呤氧化酶的抑制作用。光谱数据表明与锰（木犀草素发生反应II）阳离子通过两个木犀草素分子中的5-羟基和4-羰基的螯合位点。锰（II）阳离子与木犀草素络合后，抗氧化和抗菌活性得到增强。抑制作用试验发现，木犀草素和木犀草素-锰（II）配合物以竞争性方式可逆地抑制黄嘌呤氧化酶。木犀草素-锰（II）复合物通过增加肝脏组织中的葡萄糖消耗，具有比木犀草素更显着的降血糖作用。

  DOI：

  10.1039/c7ra11036g
• 作为试剂：
  描述：

  非那西丁 在 CYP₁A₂ 、 橙皮素 作用下， 以 aq. phosphate buffer 为溶剂， 反应 0.25h， 生成 N-乙酰苯胺
  参考文献：
  名称：

  The Effect of Flavonoid Aglycones on the CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 and CYP2D6 Enzymes Activity

  摘要：

  细胞色素P450是参与异物生物转化的主要代谢酶。大多数异物在肝脏中代谢，肝脏中表达了最高水平的细胞色素P450。黄酮类化合物是人类日常饮食中接触到的天然化合物。在之前的研究中，选定的黄酮糖苷显示出对CYP3A4酶的抑制作用。因此，本研究的目的是确定这些黄酮类化合物是否抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8和CYP2D6酶的代谢活性。为此，使用苯乙酰胺的O-去乙基化反应监测CYP1A2酶活性，香豆素7-羟基化反应监测CYP2A6酶活性，紫杉醇的6-α-羟化反应监测CYP2C8酶活性，右美沙芬的O-去甲基化反应监测CYP2D6酶活性。产生的代谢物通过高效液相色谱与二极管阵列检测耦合进行监测。异香根素、松树素、芦丁、异槲皮素和莫茵抑制CYP1A2酶活性；芹菜素、柚皮素、花旗素和异槲皮素抑制CYP2A6酶活性；芦丁、芦丁二甲醚和花旗素抑制CYP2C8酶活性。分析的黄酮类化合物中没有显示出对CYP2D6的抑制作用。本研究中的黄酮类化合物主要是CYP1A2和CYP2A6的可逆抑制剂，而CYP2C8的抑制则是混合型（可逆和不可逆）。最显著的CYP1A2可逆抑制剂是芦丁，这一点通过对接研究得到了确认。

  DOI：

  10.3390/molecules24173174

文献信息

• Accurate Prediction of Glucuronidation of Structurally Diverse Phenolics by Human UGT1A9 Using Combined Experimental and In Silico Approaches
  作者：Baojian Wu、Xiaoqiang Wang、Shuxing Zhang、Ming Hu

  DOI：10.1007/s11095-012-0666-z

  日期：2012.6

  Catalytic selectivity of human UGT1A9, an important membrane-bound enzyme catalyzing glucuronidation of xenobiotics, was determined experimentally using 145 phenolics and analyzed by 3D-QSAR methods. Catalytic efficiency of UGT1A9 was determined by kinetic profiling. Quantitative structure activity relationships were analyzed using CoMFA and CoMSIA techniques. Molecular alignment of substrate structures was made by superimposing the glucuronidation site and its adjacent aromatic ring to achieve maximal steric overlap. For a substrate with multiple active glucuronidation sites, each site was considered a separate substrate. 3D-QSAR analyses produced statistically reliable models with good predictive power (CoMFA: q2 = 0.548, r2 = 0.949, r pred 2  = 0.775; CoMSIA: q2 = 0.579, r2 = 0.876, r pred 2  = 0.700). Contour coefficient maps were applied to elucidate structural features among substrates that are responsible for selectivity differences. Contour coefficient maps were overlaid in the catalytic pocket of a homology model of UGT1A9, enabling identification of the UGT1A9 catalytic pocket with a high degree of confidence. CoMFA/CoMSIA models can predict substrate selectivity and in vitro clearance of UGT1A9. Our findings also provide a possible molecular basis for understanding UGT1A9 functions and substrate selectivity.

  通过实验使用145种酚类化合物，并通过3D-QSAR方法分析，确定了人UGT1A9的催化选择性。UGT1A9是一种重要的膜结合酶，催化外源性物质的葡糖醛酸化反应。通过动力学分析确定了UGT1A9的催化效率。使用CoMFA和CoMSIA技术分析了定量结构活性关系。通过将葡糖醛酸化位点及其相邻的芳香环重叠，实现了底物结构的最大立体重叠。对于具有多个活性葡糖醛酸化位点的底物，每个位点被视为单独的底物。3D-QSAR分析产生了统计上可靠的模型，具有良好的预测能力（CoMFA：q2=0.548，r2=0.949，r pred 2=0.775；CoMSIA：q2=0.579，r2=0.876，r pred 2=0.700）。通过轮廓系数图阐明了底物中负责选择性差异的结构特征。将轮廓系数图叠加在UGT1A9的同源模型的催化口袋中，能够高度自信地识别UGT1A9的催化口袋。CoMFA/CoMSIA模型可以预测底物的选择性和UGT1A9的体外清除率。我们的发现还提供了理解UGT1A9功能和底物选择性的可能分子基础。
• SELF-ASSEMBLY OF THERAPEUTIC AGENT-PEPTIDE NANOSTRUCTURES
  申请人：Ohio State Innovation Foundation

  公开号：US20140155577A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  Disclosed are conjugates of hydrophobic drugs linked to protected or unprotected amino acids or peptides. The disclosed conjugates are amphiphilic and can self assemble into nanotubes. Nanotubes comprising the conjugates are also described and can have high loading of the drug and protect it from degradation or elimination. The nanotubes are well suited to deliver hydrophobic and unstable drugs to individuals.

  揭示了与受保护或未受保护的氨基酸或肽连接的疏水药物的共轭物。所述的共轭物是两性的，可以自组装成纳米管。还描述了包含这些共轭物的纳米管，可以具有高药物载荷并保护药物免受降解或排泄。这些纳米管非常适合向个体输送疏水和不稳定的药物。
• [EN] SUBSTITUTED [1,2,4]TRIAZOLE AND IMIDAZOLE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS IMIDAZOLE ET TRIAZOLE SUBSTITUÉS EN [1,2,4]
  申请人：BASF SE

  公开号：WO2014095655A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates to compounds of the formula (I) wherein the substituents are defined in the description and claims, their preparation and uses of the compounds I.

  本发明涉及公式（I）中取代基的化合物，其中取代基在描述和权利要求中定义，以及化合物I的制备和用途。
• Insight into the Formation of Cocrystals of Flavonoids and 4,4′-Vinylenedipyridine: Heteromolecular Hydrogen Bonds, Molar Ratio, and Structural Analysis
  作者：Yanhong Zhang、Bin Zhu、Wei-Jie Ji、Chun-Yang Guo、Minghuang Hong、Ming-Hui Qi、Guo-Bin Ren

  DOI：10.1021/acs.cgd.0c01595

  日期：2021.5.5

  Cocrystals offer an opportunity to modulate the properties of active pharmaceutical ingredients (APIs). The formation of heteromolecular hydrogen bonds is important in the prediction and formation of cocrystals. In this article, ten cocrystals of flavonoids and 4,4′-vinylenedipyridine (VDP) were synthesized and characterized. By calculating the molecular electrostatic potential surfaces (MEPS) of flavonoids

  共晶提供了调节活性药物成分（API）性质的机会。杂分子氢键的形成对共晶的预测和形成很重要。本文合成并表征了十个类黄酮和4,4'-乙烯基二吡啶（VDP）的共晶体。通过计算类黄酮和VDP的分子静电势表面（MEPS），预测了共晶中可能存在的异氢键和API / CCF比。全部获得了十个共晶的单晶，并且详细说明了它们的晶体结构。在分析了计算数据和实验结果之后，发现当类黄酮中分子间氢键供体的潜在数目不超过两个时，预测结果与共晶中的实际情况非常吻合。在其他情况下，杂分子氢键的情况将更加复杂。
• 氘代黄酮类化合物及其制备方法
  申请人：湖南师范大学

  公开号：CN109879847B

  公开（公告）日：2021-06-04

  本发明涉及一种氘代黄酮类化合物及其制备方法，包括以下步骤：将黄酮类化合物、碱和重水混合，在惰性气体环境中于90℃以上条件下反应得到氘代黄酮类化合物钠盐，然后加入有机酸酸化，得到氘代黄酮类化合物；其中，黄酮类化合物为黄芩素、黄芩苷、木犀草素、芹菜素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、橙皮素、葛根素和大豆苷元中的至少一种，碱为氘氧化钠和/或氢氧化钠。本发明提供的上述合成方法简单高效，该合成方法在90℃以上条件下即可反应，条件较为温和，同时产率较高，至少可达40％，操作过程简单，催化剂易于获得，生产成本低，可用于大规模的工业化生产。

表征谱图