达比加群酯 | 211915-06-9

• 物质功能分类: 原料药 - 血液系统用药 - 抗凝血药及抗血小板药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 达比加群酯
• 中文别名: 达比加群乙酯；达比加群酯自由碱；达比加群中间体DB-8；达比加群酯游离碱；N-[[2-[[[4-[[[( 己氧基)羰基]氨基]亚氨甲基]苯基]氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]-N-2-吡啶-β-氨基,丙酸乙酯
• 英文名称: dabigatran etexilate
• 英文别名: Dabigatran Etexilate；ethyl 3-[[2-[[4-(N-hexoxycarbonylcarbamimidoyl)anilino]methyl]-1-methylbenzimidazole-5-carbonyl]-pyridin-2-ylamino]propanoate
• CAS: 211915-06-9
• 化学式: C₃₄H₄₁N₇O₅
• 分子量: 627.743
• InChiKey: KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  128-129°
• 密度：
  1.24±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  5.7
• 重原子数：
  46
• 可旋转键数：
  17
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.35
• 拓扑面积：
  154
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  8

ADMET

代谢

达比加群酯通过酯酶、微粒体羧酸酯酶和尿苷5'-二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶（UGTs）代谢。达比加群酯经过水解生成活性物质达比加群，然后通过UGTs葡萄糖醛酸化形成1-O、2-O、3-O或4-O-酰基葡萄糖醛酸苷。

Dabigatran etexilate is metabolised by esterases, microsomal carboxylesterases, and uridine 5'-diphospho-glucuronosyltransferases(UGTs). Dabigatran etexilate undergoes hydrolysis to create the active dabigatran which is then glucuronidated by UGTs to 1-O, 2-O, 3-O, or 4-O-acylglucuronide.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

没有涉及怀孕、分娩、哺乳或儿科的人类研究。老年患者发生不良反应的风险高于年轻患者，但对于老年患者来说，风险与收益比通常是利大于弊的。对于肌酐清除率为15-30mL/min的患者，应减少他们达比加群酯的剂量，对于肌酐清除率低于15mL/min的患者，没有可用的数据。在动物研究中，达比加群会增加死产的发生率，并在分娩前引起子宫和阴道出血。达比加群可能会或可能不会分泌到母乳中，因此必须考虑停止用药或停止哺乳的风险和益处。

No human studies involving pregnancy, labor and delivery, nursing, or pediatrics. Geriatric patients are at higher risk of adverse effects than younger patients but the risk to benefit ratio is generally still favourable for older patients. Patients with a creatinine clearance of 15-30mL/min should have their doses of dabigatran etexilate reduced, and no data is available for patients with a creatinine clearance below 15mL/min. In animal studies, dabigatran increases the rates of dead offspring and causes uterine and vaginal bleeding close to birth. Dabigatran may or may not be excreted in breast milk so the risk and benefit of stopping the drug or stopping breast feeding must be considered.

来源:DrugBank

毒理性

• 蛋白质结合

达比加群大约有35%与血浆蛋白结合。

Dabigatran is approximately 35% protein plasma bound.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

口服达比加群酯的生物利用度为3-7%，在空腹受试者中，给药后1小时达到最大浓度。当与高脂肪餐一起服用时，达到最大浓度的时间增加到2小时，但这不会影响剂量。当不服用胶囊壳时，达比加群酯的生物利用度增加到75%，因此患者不应咀嚼或压碎胶囊。

Oral dabigatran is 3-7% bioavailable, reaching a maximum concentration 1 hour after administration in fasted subjects. When taken with a meal that is high in fat, the time to maximum concentration increases to 2 hours, though this does not affect dosing. Dabigatran etexilate's bioavailability increases to 75% when taken without the capsule shell and so patients should not chew or crush the capsules.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

7%的剂量在尿液中回收，86%在粪便中回收。

7% of the dose is recovered in urine and 86% is recovered in the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

50-70升。

50-70L.

来源:DrugBank

安全信息

• 海关编码：
  2933990090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  | 2～8℃ |

SDS

Material Safety Data Sheet

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Section 1. Identification of the substance
Product Name: Dabigatran etexilate
Synonyms:

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Section 2. Hazards identification
Harmful by inhalation, in contact with skin, and if swallowed.

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Section 3. Composition/information on ingredients.
Ingredient name: Dabigatran etexilate
CAS number: 211915-06-9

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Section 4. First aid measures
Skin contact: Immediately wash skin with copious amounts of water for at least 15 minutes while removing
contaminated clothing and shoes. If irritation persists, seek medical attention.
Eye contact: Immediately wash skin with copious amounts of water for at least 15 minutes. Assure adequate
flushing of the eyes by separating the eyelids with fingers. If irritation persists, seek medical
attention.
Inhalation: Remove to fresh air. In severe cases or if symptoms persist, seek medical attention.
Ingestion: Wash out mouth with copious amounts of water for at least 15 minutes. Seek medical attention.

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Section 5. Fire fighting measures
In the event of a fire involving this material, alone or in combination with other materials, use dry
powder or carbon dioxide extinguishers. Protective clothing and self-contained breathing apparatus
should be worn.

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Section 6. Accidental release measures
Personal precautions: Wear suitable personal protective equipment which performs satisfactorily and meets local/state/national
standards.
Respiratory precaution: Wear approved mask/respirator
Hand precaution: Wear suitable gloves/gauntlets
Skin protection: Wear suitable protective clothing
Eye protection: Wear suitable eye protection
Methods for cleaning up: Mix with sand or similar inert absorbent material, sweep up and keep in a tightly closed container
for disposal. See section 12.
Environmental precautions: Do not allow material to enter drains or water courses.

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Section 7. Handling and storage
Handling: This product should be handled only by, or under the close supervision of, those properly qualified
in the handling and use of potentially hazardous chemicals, who should take into account the fire,
health and chemical hazard data given on this sheet.
Storage: Store in closed vessels, refrigerated.

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Section 8. Exposure Controls / Personal protection
Engineering Controls: Use only in a chemical fume hood.
Personal protective equipment: Wear laboratory clothing, chemical-resistant gloves and safety goggles.
General hydiene measures: Wash thoroughly after handling. Wash contaminated clothing before reuse.

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Section 9. Physical and chemical properties
Appearance: Not specified
Boiling point: No data
Melting point: No data
Flash point: No data
Density: No data
Molecular formula: C34H41N7O5
Molecular weight: 627.7

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Section 10. Stability and reactivity
Conditions to avoid: Heat, flames and sparks.
Materials to avoid: Oxidizing agents.
Possible hazardous combustion products: Carbon monoxide, nitrogen oxides.

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Section 11. Toxicological information
No data.

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Section 12. Ecological information
No data.

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Section 13. Disposal consideration
Arrange disposal as special waste, by licensed disposal company, in consultation with local waste
disposal authority, in accordance with national and regional regulations.

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Section 14. Transportation information
Non-harzardous for air and ground transportation.

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Section 15. Regulatory information
No chemicals in this material are subject to the reporting requirements of SARA Title III, Section
302, or have known CAS numbers that exceed the threshold reporting levels established by SARA
Title III, Section 313.

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SECTION 16 - ADDITIONAL INFORMATION
N/A

制备方法与用途

达比加群酯是一种新型的合成直接凝血酶抑制剂,是dabigatran的前体药物,属于非肽类的凝血酶抑制剂。以下是关于达比加群酯的关键信息：

1. 作用机制：口服经胃肠吸收后，在体内转化为具有直接抗凝血活性的dabigatran。dabigatran结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成。

2. 生物活性：Dabigatran选择性地、可逆地抑制人凝血酶(Ki: 4.5 nM)和凝血酶诱导的血小板聚集(IC50: 10 nM)，对其它血小板刺激试剂没有抑制效果。此外，达比加群酯在各种物种中都显示出浓度依赖性的抗凝作用。

3. 靶点：主要针对凝血酶这一重要因子，在其纤维蛋白特异结合位点发挥作用。

4. 体内研究：

   • 在大鼠和恒河猴的实验中，静脉注射给药后达比加群酯剂量依赖性延长了活化部分凝血活酶时间(aPPT)。
   • 与依诺肝素相比，在猪体内的抗凝效果更佳，且产生的K值延长较少、最大增幅减弱现象较少。
   • 剂量和时间依赖性抑制血栓形成，并在预处理30分钟后达到最大抑制效果。

5. 用途：主要用于预防和治疗静脉血栓栓塞症（如深静脉血栓形成或肺栓塞），以及非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性疾病的风险降低。不过需要注意的是，达比加群酯不适用于具有明显风湿性心脏瓣膜病表现的患者或人工心脏瓣膜患者。

6. 注意事项：使用时应定期监测肾功能，并注意是否有出血风险或其他不良反应。对于重度肾功能损害（CrCl<30毫升/分钟）以及出血高危患者的禁用，同时需对老年患者和中度肾损伤患者进行特别关注与评估。

总之，达比加群酯是一种有效的新型抗凝药物，在临床应用上具有广泛的应用前景，但仍需谨慎使用并密切关注患者的个体差异。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  达比加群酯 在 硝酸 作用下， 以 丙酮 为溶剂， 反应 1.0h， 以5 g的产率得到ethyl N-{[2-({[4-((E)-amino{[(hexyloxy)carbonyl]imino}methyl)phenyl]-amino}methyl)-1-methyl-1H-benzimidazol-5-yl]carbonyl}-N-pyridin-2-yl-β-alaninate nitrate salt
  参考文献：
  名称：

  [EN] NOVEL ACID ADDITION SALTS OF DABIGATRAN ETEXILATE AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF
  [FR] NOUVEAUX SELS D'ADDITION D'ACIDE D'ÉTÉXILATE DE DABIGATRAN ET PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE CEUX-CI

  摘要：

  公开号：

  WO2015033353A3
• 作为产物：
  描述：

  3-[[[2-[[(4-氰基苯基)氨基]甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]羰基]吡啶-2-基氨基]丙酸乙酯 在 palladium on activated charcoal 、 盐酸羟胺 、 氢气 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 溶剂黄146 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 为溶剂， 反应 5.0h， 生成 达比加群酯
  参考文献：
  名称：

  用于治疗肝细胞癌的抑制凝血酶活性的达比加群酯衍生物的设计与合成

  摘要：

  肝细胞癌（HCC）是全世界最致命的实体恶性肿瘤之一。有证据表明凝血酶通过纤维蛋白形成和血小板活化刺激肿瘤进展。同时，我们还通过生物信息学分析发现了凝血酶与HCC之间的相关性。达比加群是一种选择性直接凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶结合。本研究以达比加群为先导药物，基于对接模式设计合成了19种达比加群衍生物。该衍生物的凝血酶抑制活性略优于达比加群。其前药对凝血酶诱导的血小板聚集具有较强的抑制作用，并在细胞水平上有效拮抗凝血酶诱导的肝癌肿瘤细胞的增殖。此外，裸鼠模型中的肿瘤体积、重量、肺转移和继发性肿瘤发生率均降低。与索拉非尼合用可增加索拉非尼的疗效。该研究为发现基于凝血酶的新的抗HCC机制奠定了基础。可作为抗 HCC 药物先导物用于进一步研究。

  DOI：

  10.1016/j.biopha.2023.116018
• 作为试剂：
  描述：

  N-[[2-[[[(4-(氨基亚胺甲基)苯基]胺基]甲基]-1甲基-1H-5-苯并咪唑]羰基]N-2-吡啶基-b-丙氨酸乙酯 、 potassium carbonate 、 氯甲酸正己酯 在 丙酮 、 水 、 达比加群酯 、 乙酸丁酯 作用下， 以 丙酮 、 水 为溶剂， 反应 1.5h， 生成 达比加群酯
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-(BENZIMIDAZOLYLMETHYLAMINO)-BENZAMIDES AND THE SALTS THEREOF

  摘要：

  本发明涉及一种制备可选取代的4-苯并咪唑-2-基甲基氨基苯甲酰胺的过程，其特征在于：(a)将可选的相应取代的二氨基苯与2-[4-(1,2,4-噁唑啉-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸缩合，(b)将所得产物氢化，ii)可选地，在未先分离氢化中间体产物的情况下，对氨基甲酰基进行羰基化；以及制备可选取代的4-(苯并咪唑-2-基甲基氨基)-苯甲酰胺盐的过程，其中(a)将可选的相应取代的二氨基苯与2-[4-(1,2,4-噁唑啉-5-酮-3-基)-苯氨基]-乙酸缩合，(b)将所得产物氢化，(c)可选地，对氨基甲酰基进行羰基化，ii)在未先分离羰基化中间体产物的情况下，分离所需的盐。

  公开号：

  US20100210845A1

文献信息

• 一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法
  申请人：重庆奥舍生物化工有限公司

  公开号：CN109232535A

  公开（公告）日：2019-01-18

  本发明公开了一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，属于药物化学技术领域。本发明的技术方案要点为：一种非肽类凝血酶抑制剂达比加群酯的制备方法，其合成路线为：本发明反应条件温和、收率较高、成本低廉且适合产业化生产。
• 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방용 약학적 조성물
  申请人：DONG-A ST CO., LTD. 동아에스티 주식회사(120130140418) Corp. No ▼ 110111-5079713BRN ▼204-86-40122

  公开号：KR20150106357A

  公开（公告）日：2015-09-21

  본 발명은 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방에 유용한 다비가트란의 경구 전달에 효과적으로 사용되는데 적합한 전구약물에 관한 것으로서, 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물 에 관한 것이다. <화학식 1> 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 뇌졸중 및 전신색전증 치료 또는 예방에 유용하며, 다비가트란의 흡수율, 즉 생체이용률이 개선되어 경구 전달에 효과적으로 사용되는데 적합하다.

  本发明涉及适用于有效口服达比加群的原药，可用于治疗或预防中风和全身性栓塞，本发明涉及由式1代表的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶物。<方案1>由式1代表的化合物、其药学上可接受的盐、其水合物或其溶物可用于治疗或预防中风和全身性栓塞，并且由于改善了达比加群的吸收，即生物利用度，适用于达比加群的有效口服给药。
• Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use
  申请人：Boehringer Ingelheim Pharma KG

  公开号：US06087380A1

  公开（公告）日：2000-07-11

  New disubstituted bicyclic heterocycles of general formula R.sub.a --A--Het--B--Ar--E (I) Compounds of the above general formula I, wherein E denotes an R.sub.b NH--C(.dbd.NH)-- group, have valuable pharmacological properties, particularly a thrombin-inhibiting effect and the effect of prolonging thrombin time, and those wherein E denotes a cyano group, are valuable intermediates for preparing the other compounds of general formula I. Exemplary compounds of formula I are: (a) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-phenyl-N-(2-hydroxycarbonylethyl)-amide, (b) 1-Methyl-2-[N-(4-amidinophenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide, (c) 1-Methyl-2-[N-(4-amidino-2-methoxy-phenyl)-aminomethyl]-benzimidazol-5-yl- carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(hydroxycarbonylmethyl)-amide, and (d) 1-Methyl-2-[N-[4-(N-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]aminomethyl]-benzimid azol-5-yl-carboxylic acid-N-(2-pyridyl)-N-(2-ethoxycarbonylethyl) amide.

  新的二取代杂环化合物的一般公式为R.sub.a --A--Het--B--Ar--E（I）。上述一般公式I的化合物中，E代表一个R.sub.b NH--C(.dbd.NH)--基团，具有有价值的药理特性，特别是抑制凝血酶的作用和延长凝血酶时间的作用，其中E代表氰基的化合物是制备一般公式I其他化合物的有价值中间体。公式I的示例化合物包括：（a）1-甲基-2-[N-(4-氨基苯基)-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-苯基-N-(2-羟基羰基乙基)-酰胺，（b）1-甲基-2-[N-(4-氨基苯基)-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺，（c）1-甲基-2-[N-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(羟基羰基甲基)-酰胺，和（d）1-甲基-2-[N-[4-(N-己氧羰胺基)苯基]氨甲基]-苯并咪唑-5-基-羧酸-N-(2-吡啶基)-N-(2-乙氧羰基乙基)酰胺。
• 一种达比加群酯的制备方法
  申请人：江苏康缘药业股份有限公司

  公开号：CN106397400A

  公开（公告）日：2017-02-15

  本发明提供一种制备达比加群酯的方法，包括如下步骤：A)在惰性溶剂中，式I所示化合物与式II所示化合物反应得到式III所示化合物；其中，式II所示化合物的R选自甲基、乙基、丙基或异丙基中的一种；B)在惰性溶剂中，式III所示化合物经氯化氢溶液活化后与铵盐反应，得到产物IV；C)在惰性溶剂中，式IV所示化合物与式V所示化合物在缚酸剂作用下反应，得到达比加群酯VI。本发明提供的方法具有成本低廉、收率高、且反应条件温和，避免使用不稳定试剂等优点。
• [EN] PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF DABIGATRAN ETEXILATE AND INTERMEDIATES THEREOF<br/>[FR] PROCÉDÉ DE FABRICATION D'ÉTÉXILATE DE DABIGATRAN ET DE SES INTERMÉDIAIRES
  申请人：EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZVENYTARSASAG

  公开号：WO2012153158A1

  公开（公告）日：2012-11-15

  The present invention relates to a process for the preparation of dabigatran etexilate of the formula (1) or the pharmaceutically accepted salts thereof.

  本发明涉及一种制备化合物达比加群酯（Dabigatran Etexilate）及其药用盐的方法。