雷贝拉唑 | 117976-89-3

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 抗酸及胃黏膜保护药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 苯并咪唑类
• 中文名称: 雷贝拉唑
• 中文别名: 2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]-亚硫氧基}1H-苯并咪唑；2-[[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚硫酰基]-1H-苯并咪唑；雷贝拉唑钠；雷贝拉唑钠乳油
• 英文名称: rabeprazole
• 英文别名: 2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole；2-([4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl)-1H-benzo[d]imidazole；2-[([4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]-methyl)sulfinyl]-1H-benzimidazole；2-[[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole；2-[{[4-(3-methoxypropoxy)-3-methyl-2-pyridinyl]-methyl}sulfinyl]-1H-benzimidazole；2-[[4-(3-methoxypropoxy)-3-methylpyridin-2-yl]methylsulfinyl]-1H-benzimidazole
• CAS: 117976-89-3
• 化学式: C₁₈H₂₁N₃O₃S
• mdl: MFCD00868879
• 分子量: 359.449
• InChiKey: YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  99-100° (dec)
• 沸点：
  603.9±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid
• 颜色/状态：
  White crystals from CH2Cl2/ether
• 蒸汽压力：
  2.2X10-15 mm Hg at 25 °C /Estimated/
• 解离常数：
  pKa1 = 1.9; pKa2 = 3.2; pKa3 = 4.2 (amines) (est)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.9
• 重原子数：
  25
• 可旋转键数：
  8
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.333
• 拓扑面积：
  96.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

ADMET

代谢

肝脏的

Hepatic

来源:DrugBank

代谢

大约90%的拉贝拉唑剂量以代谢物的形式通过尿液排出体外。这些代谢物主要是硫醚羧酸（TCA）、TCA的葡萄糖苷酸和巯基尿酸。

Approximately 90% of the rabeprazole dose is excreted in the urine as metabolites. These metabolites are mainly thioether carboxylic acid (TCA), the glucuronide of TCA, and mercapturic acid.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

拉贝拉唑在体内被广泛代谢。巯基醚和磺酰苯是人体血浆中测定的主要代谢物。这些代谢物并未观察到具有显著的抗分泌活性。体外研究表明，拉贝拉唑主要在肝脏通过细胞色素P450 3A（CYP3A）代谢为磺酰苯代谢物，通过细胞色素P450 2C19（CYP2C19）代谢为去甲基拉贝拉唑。巯基醚代谢物是通过非酶促还原拉贝拉唑形成的。CYP2C19表现出已知的遗传多态性，因为某些亚群体（例如，3至5%的高加索人和17至20%的亚洲人）存在缺乏。在这些亚群体中，拉贝拉唑的代谢速度较慢，因此，它们被称为药物的慢代谢者。

Rabeprazole is extensively metabolized. The thioether and sulphone are the primary metabolites measured in human plasma. These metabolites were not observed to have significant antisecretory activity. In vitro studies have demonstrated that rabeprazole is metabolized in the liver primarily by cytochromes P450 3A (CYP3A) to a sulphone metabolite and cytochrome P450 2C19 (CYP2C19) to desmethyl rabeprazole. The thioether metabolite is formed non-enzymatically by reduction of rabeprazole. CYP2C19 exhibits a known genetic polymorphism due to its deficiency in some sub-populations (e.g. 3 to 5% of Caucasians and 17 to 20% of Asians). Rabeprazole metabolism is slow in these sub-populations, therefore, they are referred to as poor metabolizers of the drug.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

拉贝拉唑是已知的人类拉贝拉唑（拉贝拉唑硫醚）的代谢物。

Rabeprazole is a known human metabolite of Rabeprazole (rabeprazole_thioether).

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

尽管拉贝拉唑被广泛使用，但它与肝脏损伤的关联极为罕见。在大规模、长期试验中，服用拉贝拉唑的患者中，血清ALT升高的情况不到1%，并且与安慰剂或对照药物的发生率相似。在药物引起的肝脏损伤的大型案例系列中，拉贝拉唑引起的急性有症状肝脏损伤的实例很少。只有少数因拉贝拉唑引起的临床上明显的肝脏疾病的案例被发表，且损伤的特征尚未被很好地定义，但看起来与其它质子泵抑制剂相关的肝脏损伤特征相似。临床上明显的由质子泵抑制剂引起的肝脏损伤通常发生在治疗的前4周内，症状包括黄疸、恶心和疲劳，以及血清酶的升高呈肝细胞型或混合型。停药后，恢复通常是迅速的。皮疹、发热和嗜酸性粒细胞增多是罕见的，自身抗体的形成也是如此。有关于重新用药后复发的案例报道。

Despite its wide use, rabeprazole has only rarely been associated with hepatic injury. In large scale, long term trials of rabeprazole, serum ALT elevations occurred in less than 1% of patients and at rates similar to those with placebo or comparator drugs. In large case series of drug induced liver injury, rabeprazole has accounted for few instances of symptomatic acute liver injury. Only a few cases of clinically apparent liver disease due to rabeprazole have been published and the characteristics of the injury have not been well defined, but appear to be similar to the features of hepatic injury associated with other proton pump inibitors. Clinically apparent liver injury due to proton pump inhibitors typically arises within the first 4 weeks of treatment with symptoms of jaundice, nausea and fatigue and a hepatocellular or mixed pattern of serum enzyme elevations. Recovery is typically rapid upon withdrawal of the agent. Rash, fever and eosinophilia are rare, as is autoantibody formation. Instances of recurrence on rechallenge have been reported.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

药物：拉贝拉唑

Compound:rabeprazole

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

不良反应部分

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

绝对生物利用度大约为52%。

Absolute bioavailability is approximately 52%.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在给予单次20毫克口服剂量的14C标记的拉贝洛尔后，大约90%的药物以硫醚羧酸的形式在尿液中排出，主要是其葡萄糖苷酸和巯基尿酸代谢物。

Following a single 20 mg oral dose of 14C-labeled rabeprazole, approximately 90% of the drug was eliminated in the urine, primarily as thioether carboxylic acid; its glucuronide, and mercapturic acid metabolites.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

消除：正常肾功能：大约1到2小时。肝功能损害：2到6小时。

Elimination: Normal renal function: Approximately 1 to 2 hours. Hepatic function impairment: 2 to 6 hours.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

蛋白质结合：非常高；大约96%与人类血浆蛋白结合。

Protein binding: Very high; approximately 96% bound to human plasma protein.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

吸收、分配和排泄

由于拉贝拉唑对酸不稳定，因此它以延迟释放片剂的形式服用，以便它可以在相对完整的状态下通过胃部。一旦拉贝拉唑离开胃部，吸收将在给药后1小时内发生。生物利用度大约为52%。

Since rabeprazole is acid-labile, it is administered as a delayed-release tablet so that it can pass through the stomach relatively intact. Once rabeprazole has left the stomach, absorption occurs within 1 hour of administration. The bioavailability is approximately 52%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S26,S36
• 危险类别码：
  R36/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

雷贝拉唑是一种质子泵抑制剂，主要用于治疗各种消化性溃疡病（包括胃溃疡、十二指肠溃疡）、反流性食管炎以及Zollinger-Ellison综合征等疾病。

生产方法

根据您提供的信息，雷贝拉唑的生产过程大致如下：

1. 第一步合成2-[[(3-甲基-4-硝基-2-吡啶基)甲基]硫]-1H-苯并咪唑：

   • 2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物溶于二氯甲烷，滴加三氟乙酐。
   • 加毕后回流反应。
   • 蒸出过量的三氟乙酐，加入二氯甲烷。
   • 冷至室温，加入三乙胺和2-巯基苯并咪唑，继续搅拌反应至完全。
   • 蒸出溶剂，加入乙醇和水，搅拌，过滤。

2. 第二步合成中间体：

   • 将上述步骤得到的化合物悬浮在3-甲氧基-1-丙醇和异丙醇中，加碳酸钾继续反应。
   • 反应后处理得2-[[[3-甲基-4-(3-甲氧基丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫]-1H-苯并咪唑。

3. 第三步合成雷贝拉唑：

   • 上述中间体溶于二氯甲烷，滴加间氯过苯甲酸的二氯甲烷溶液。
   • 用氢氧化钠、二氯甲烷、氨水、丙酮等进行处理后得雷贝拉唑。

注意事项

1. 禁忌证： 孕妇和哺乳期妇女禁用。
2. 慎用情况：
   • 既往对兰索拉唑、奥美拉唑或泮托拉唑有过敏反应的患者应慎用本药。
   • 肝功能损伤的患者，老年患者也应注意用药。

不良反应

• 常见不良反应包括头痛、腹泻和恶心等。
• 罕见反应有感觉迟钝、握力低下、口齿不清等症状。肝功能受损者使用时需谨慎，因为药物代谢可能会受到影响。

使用注意事项

1. 必须在排除恶性肿瘤的情况下使用雷贝拉唑。
2. 应定期监测血象和生化指标以确保安全用药。
3. 对于肝功能不全的患者必须从小剂量开始，并进行肝功能监测。
4. 有报道显示，雷贝拉唑可与某些药物（如西酞普兰）相互作用引发严重的肝损伤反应。

结论

雷贝拉唑是治疗消化系统疾病的有效药物，但使用时需注意潜在的风险和副作用。医生会根据患者的具体情况来决定是否适用以及合适的剂量。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  雷贝拉唑 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 、 甲基叔丁基醚 为溶剂， 反应 8.0h， 生成 Rabeprazole sodium
  参考文献：
  名称：

  抗溃疡药雷贝拉唑代谢物及相关物质的合成

  摘要：

  摘要 雷贝拉唑钠 (Aciphex®) 是一种胃质子泵抑制剂，用于预防和治疗胃酸相关疾病。在雷贝拉唑钠原料药的合成过程中，我们观察到代谢产物雷贝拉唑硫化物和雷贝拉唑砜以及相关物质雷贝拉唑-N-氧化物、雷贝拉唑砜-N-氧化物、N-芳烷基雷贝拉唑、氯雷贝拉唑和甲氧基雷贝拉唑作为杂质存在药物物质。目前的工作描述了这些化合物的合成和表征。

  DOI：

  10.1080/00397910802372541
• 作为产物：
  描述：

  [4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基-2-吡啶基]甲醇盐酸盐 在 sodium hypochlorite 、 氯化亚砜 、 sodium hydroxide 作用下， 以 乙醇 、 二氯甲烷 、 水 、 乙腈 为溶剂， 生成 雷贝拉唑
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR THE PREPARATION OF RABEPRAZOLE
  [FR] PROCÉDÉ POUR LA PRÉPARATION DE RABÉPRAZOLE

  摘要：

  本发明提供了III式化合物，其制备方法以及其作为参考标记或参考标准的用途。本发明还提供了一种制备雷贝拉唑及其盐或溶剂的方法。本发明还提供了一种用于测试雷贝拉唑，其盐或溶剂纯度的色谱方法。

  公开号：

  WO2014091450A1

文献信息

• [EN] A CONJUGATE OF A CYTOTOXIC AGENT TO A CELL BINDING MOLECULE WITH BRANCHED LINKERS<br/>[FR] CONJUGUÉ D'UN AGENT CYTOTOXIQUE À UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES LIEURS RAMIFIÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020257998A1

  公开（公告）日：2020-12-30

  Provided is a conjugation of cytotoxic drug to a cell-binding molecule with a side-chain linker. It provides side-chain linkage methods of making a conjugate of a cytotoxic molecule to a cell-binding ligand, as well as methods of using the conjugate in targeted treatment of cancer, infection and immunological disorders.

  提供了一种将细胞毒性药物与一个侧链连接分子结合的共轭物。它提供了制备细胞毒性分子与细胞结合配体的共轭物的侧链连接方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用该共轭物的方法。
• [EN] CROSS-LINKED PYRROLOBENZODIAZEPINE DIMER (PBD) DERIVATIVE AND ITS CONJUGATES<br/>[FR] DÉRIVÉ DE DIMÈRE DE PYRROLOBENZODIAZÉPINE RÉTICULÉ (PBD) ET SES CONJUGUÉS
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2020006722A1

  公开（公告）日：2020-01-09

  A novel cross-linked cytotoxic agents, pyrrolobenzo-diazepine dimer (PBD) derivatives, and their conjugates to a cell-binding molecule, a method for preparation of the conjugates and the therapeutic use of the conjugates.

  一种新型的交联细胞毒剂，吡咯苯并二氮杂环二聚体（PBD）衍生物，以及它们与细胞结合分子的结合物，一种制备这些结合物的方法以及这些结合物的治疗用途。
• [EN] HETEROCYCLIC AMIDES USEFUL AS PROTEIN MODULATORS<br/>[FR] AMIDES HÉTÉROCYCLIQUES UTILES EN TANT QUE MODULATEURS DE PROTÉINE
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2017175147A1

  公开（公告）日：2017-10-12

  Disclosed are compounds having the formula (I-N), wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof.

  揭示了具有化学式（I-N）的化合物，其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐。
• [EN] MODULATORS OF STIMULATOR OF INTERFERON GENES (STING) USEFUL IN TREATING HIV<br/>[FR] MODULATEURS DE STIMULATEUR DES GÈNES (STING) D'INTERFÉRON UTILES DANS LE TRAITEMENT DU VIH
  申请人：GLAXOSMITHKLINE IP DEV LTD

  公开号：WO2019069269A1

  公开（公告）日：2019-04-11

  Disclosed are compounds having the formula: (I-N) wherein q, r, s, A, B, C, RA1, RA2, RB1, RB2, RC1, RC2, R3, R4, R5, R6, R14, R15, R16, and R17, are as defined herein, or a tautomer thereof, or a salt, particularly a pharmaceutically acceptable salt, thereof, along with combinations thereof, all of which are useful in HIV therapies.

  揭示了具有以下式的化合物：(I-N)其中q、r、s、A、B、C、RA1、RA2、RB1、RB2、RC1、RC2、R3、R4、R5、R6、R14、R15、R16和R17如本文所定义，或其互变异构体，或其盐，特别是其药用可接受盐，以及其组合物，所有这些在HIV疗法中是有用的。
• [EN] COMBINATIONS OF INHIBITORS OF IRAK4 WITH INHIBITORS OF BTK<br/>[FR] COMBINAISONS D'INHIBITEURS DE L'IRAK4 À L'AIDE D'INHIBITEURS DE LA BTK
  申请人：BAYER PHARMA AG

  公开号：WO2016174183A1

  公开（公告）日：2016-11-03

  The present application relates to novel combinations of at least two components, component A and component B: · component A is an IRAK4-inhibiting compound of the formula (I) as defined herein, or a diastereomer, an enantiomer, a metabolite, a salt, a solvate or a solvate of a salt thereof; · component B is a BTK-inhibiting compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and, optionally, · one or more components C which are pharmaceutical products; in which one or two of the above-defined compounds A and B are optionally present in pharmaceutical formulations ready for simultaneous, separate or sequential administration, for treatment and/or prophylaxis of diseases, and to the use thereof for production of medicaments for treatment and/or prophylaxis of diseases, especially for treatment and/or prophylaxis of endometriosis, lymphoma, macular degeneration, COPD, neoplastic disorders and psoriasis.

  本申请涉及至少两种组分的新型组合，组分A和组分B：·组分A是根据本文所定义的式(I)的IRAK4抑制化合物，或其对映体、对映异构体、代谢物、盐、溶剂合物或其盐的溶剂合物；·组分B是BTK抑制化合物，或其药学上可接受的盐；以及，可选地，·一种或多种组分C，它们是药用产品；其中上述定义的化合物A和B中的一种或两种可选择地存在于用于治疗和/或预防疾病的制剂中，准备用于同时、分开或顺序给药，用于治疗和/或预防疾病，以及用于生产用于治疗和/或预防疾病的药物的用途，特别是用于治疗和/或预防子宫内膜异位症、淋巴瘤、黄斑变性、慢性阻塞性肺病、肿瘤性疾病和牛皮癣。