川陈皮素 | 478-01-3

• 物质功能分类: 天然产物 - 黄酮类化合物
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 黄酮类化合物
• 中文名称: 川陈皮素
• 中文别名: 川皮亭；3',4',5,6,7,8-六甲氧基黄酮；川皮苷；蜜橘黄素
• 英文名称: nobiletin
• 英文别名: 5,6,7,8,3',4'-hexamethoxyflavone；5,6,7,8,3′,4′-hexamethoxyflavone；3',4',5,6,7,8-hexamethoxyflavone；3′,4′,5,6,7,8-hexamethoxyflavone；2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetramethoxy-4H-chromen-4-one；5,6,7,8,3',4'-hexa methoxyl-flavone；2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetramethoxychromen-4-one
• CAS: 478-01-3
• 化学式: C₂₁H₂₂O₈
• 分子量: 402.401
• InChiKey: MRIAQLRQZPPODS-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  136.0 to 140.0 °C
• 沸点：
  587.9±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.244±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于DMSO（高达10mg/ml）
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  191.3 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: calibrated with polyalanine and drug standards]
• 保留指数：
  3380.9;3392
• 稳定性/保质期：
  稳定存放，但快速加热会变得不稳定。可燃性较强。与强氧化剂、铝粉和钾不相容。

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  7
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.29
• 拓扑面积：
  81.7
• 氢给体数：
  0
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 安全说明：
  S24/25,S26,S36/37/39
• WGK Germany：
  3
• 海关编码：
  29329990
• 危险类别码：
  R36/37/38
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20°C

制备方法与用途

药理作用

川陈皮素（Nobiletin）是一种多甲氧基黄酮，存在于一些柑橘类水果中，具有多种药理作用，包括抗炎、抗肿瘤和神经保护特性。加拿大渥太华大学心脏研究所领导的研究团队通过小鼠实验发现，川陈皮素可以抵消高脂肪饮食导致的不良影响，从而改善代谢失调，预防餐后高脂血症。此前的流行病学研究显示，黄酮类化合物摄入量越高，心血管风险越低。因此，川陈皮素也应该具有降低疾病风险的作用。

生物活性

Nobiletin（六甲氧基黄酮）是一种O-甲基黄酮，是从柑橘果皮如橘子中分离得到的一种黄酮类化合物，具有抗炎和抗肿瘤活性。

靶点

Target	Value
MMP

体外研究

Nobiletin是从柑橘果皮如橘子中分离得到的柑橘黄酮，具有抗炎和抗肿瘤活性。Nobiletin是一个多甲氧基黄酮，能够抑制NO和O₂⁻在人工基底膜模型中的生成，并且通过抑制MMPs的表达、增加TIMP-1的产生来发挥作用。此外，Nobiletin还可能通过抑制巨噬细胞海绵状细胞的形成而防止血管壁水平的动脉粥样硬化。

体内研究

LD50: 780毫克/千克(i.g.)。

化学性质

川陈皮素是一种白色结晶体，可溶于甲醇、乙醇、DMSO等有机溶剂。它来源于川橘果皮、酸橙果皮、柑橘和枳壳。

用途

川陈皮素具有抗血细胞凝集、抗血栓形成、抗癌、抗真菌、抗炎、抗过敏、降血压及降低胆固醇活性，可用于含量测定/鉴定/药理实验等。此外，它还具有抗胆碱酯酶和抗癫痫作用，并能促进碳水化合物代谢。

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注意：表格中的“MMP ()”这一行的目标值（Value）暂时没有具体信息进行填充。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  川陈皮素 在 aluminum (III) chloride 、 potassium carbonate 、 potassium iodide 作用下， 以 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 4.0h， 生成 5-(2-diethylaminoethoxy)-3’,4’,6,7,8-pentamethoxyflavone
  参考文献：
  名称：

  多甲氧基黄酮氨烷基及氨基酸衍生物的合成及抗增殖活性

  摘要：

  摘要 通过区域选择性去甲基化、醚化、胺化、EDCl 介导的酰胺缩合和碱水解，合成了聚甲氧基黄酮 1 和 2 的 12 种新型氨基烷基衍生物 3a-3f、4a-4f 和 4 种新型氨基酸衍生物 5a、5b、6a 和 6b。以橘皮苷和川陈皮苷为起始原料。通过体外 CCK-8 测定评估它们对四种不同人类癌细胞系（Aspc-1、SUN5、HepG-2 和 HCT116）的抗增殖活性。结果表明，大多数合成化合物表现出中等至良好的抗增殖活性。特别地，化合物5b对HepG-2细胞的抗增殖活性(IC50 0.057 μM)等于阳性对照药物星形孢菌素(IC50 0.0575 μM)。

  DOI：

  10.1515/hc-2020-0010
• 作为产物：
  描述：

  1-(2-羟基-3,4,5,6-四甲氧基苯基)乙-1-酮 在 三氟乙酸 、 lithium hexamethyldisilazane 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 川陈皮素
  参考文献：
  名称：

  聚甲基化黄酮的实用合成：诺比列汀及其去甲基衍生物

  摘要：

  我们提出了适用于一百克规模的聚甲氧基化柑桔黄酮Nobiletin的实用合成方法。该化合物及其衍生物的现成可用性将有助于对其生物学活性的详细化学生物学研究，包括通过cAMP依赖性蛋白激酶A /细胞外信号相关蛋白激酶/ cAMP反应元件结合蛋白途径激活信号。

  DOI：

  10.1021/acs.oprd.9b00091
• 作为试剂：
  描述：

  palladium dichloride 在 川陈皮素 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.0h， 生成 palladium
  参考文献：
  名称：

  Palladium Nanoparticle-Induced Oxidative Stress, Endoplasmic Reticulum Stress, Apoptosis, and Immunomodulation Enhance the Biogenesis and Release of Exosome in Human Leukemia Monocytic Cells (THP-1)

  摘要：

  Background: Exosomes are endosome-derived nano-sized vesicles that have emerged as important mediators of intercellular communication and play significant roles in various diseases. However, their applications are rigorously restricted by the limited secretion competence of cells. Therefore, strategies to enhance the production and functions of exosomes are warranted. Studies have shown that nanomaterials can significantly enhance the effects of cells and exosomes in intercellular communication; however, how palladium nanoparticles (PdNPs) enhance exosome release in human leukemia monocytic cells (THP-1) remains unclear. Therefore, this study aimed to address the effect of PdNPs on exosome biogenesis and release in THP-1 cells. Methods: Exosomes were isolated by ultracentrifugation and ExoQuickTM and characterized by dynamic light scattering, nanoparticle tracking analysis system, scanning electron microscopy, transmission electron microscopy, EXOCETTM assay, and fluorescence polarization. The expression levels of exosome markers were analyzed via quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction and enzyme-linked immunosorbent assay. Results: PdNP treatment enhanced the biogenesis and release of exosomes by inducing oxidative stress, endoplasmic reticulum stress, apoptosis, and immunomodulation. The exosomes were spherical in shape and had an average diameter of 50-80 nm. Exosome production was confirmed via total protein concentration, exosome counts, acetylcholinesterase activity, and neutral sphingomyelinase activity. The expression levels of TSG101, CD9, CD63, and CD81 were significantly higher in PdNP-treated cells than in control cells. Further, cytokine and chemokine levels were significantly higher in exosomes isolated from PdNP-treated THP-1 cells than in those isolated from control cells. THP-1 cells pre-treated with N-acetylcysteine or GW4869 showed significant decreases in PdNP-induced exosome biogenesis and release. Conclusion: To our knowledge, this is the first study showing that PdNPs stimulate exosome biogenesis and release and simultaneously increase the levels of cytokines and chemokines by modulating various physiological processes. Our findings suggest a reasonable approach to improve the production of exosomes for various therapeutic applications.

  DOI：

  10.2147/ijn.s305269

文献信息

• Chromenone derivatives useful for the treatment of neurodegenerative diseases
  申请人：AxoGlia Therapeutics S.A.

  公开号：EP2112145A1

  公开（公告）日：2009-10-28

  Compounds of general formula (I) and (II) in which R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14 and R15 have the meanings given in the specification, are useful in the treatment of neurodegenerative disease.

  通式（I）和（II）的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14和R15具有规范中给定的含义，在神经退行性疾病的治疗中是有用的。
• SELF-ASSEMBLY OF THERAPEUTIC AGENT-PEPTIDE NANOSTRUCTURES
  申请人：Ohio State Innovation Foundation

  公开号：US20140155577A1

  公开（公告）日：2014-06-05

  Disclosed are conjugates of hydrophobic drugs linked to protected or unprotected amino acids or peptides. The disclosed conjugates are amphiphilic and can self assemble into nanotubes. Nanotubes comprising the conjugates are also described and can have high loading of the drug and protect it from degradation or elimination. The nanotubes are well suited to deliver hydrophobic and unstable drugs to individuals.

  揭示了与受保护或未受保护的氨基酸或肽连接的疏水药物的共轭物。所述的共轭物是两性的，可以自组装成纳米管。还描述了包含这些共轭物的纳米管，可以具有高药物载荷并保护药物免受降解或排泄。这些纳米管非常适合向个体输送疏水和不稳定的药物。
• Semisynthesis of Polymethoxyflavonoids from Naringin and Hesperidin
  作者：Yue Li、Shuanglian Cai、Kailin He、Qiuan Wang

  DOI：10.3184/174751914x13966139490181

  日期：2014.5

  glycoside hydrolysis, dehydrogenation, bromination, aromatic nucleophilic substitution, O-methylation, dimethyldioxirane oxidation and regioselective demethylation, starting from abundant and inexpensive natural sources naringin and hesperidin. A new synthetic method for selective methylation using CuBr catalysed and microwave-assisted reaction was developed, and the dimethyl dioxirane oxidation of

  多甲氧基黄酮 (PMF) 具有重要的生物活性，尤其是作为抗癌剂。通过糖苷水解、脱氢、溴化、芳香亲核取代、O-甲基化、二甲基二环氧乙烷氧化和区域选择性去甲基化，从丰富且廉价的天然来源柚皮苷和橙皮苷开始，进行了一系列 PMF 的半合成。开发了一种利用CuBr催化和微波辅助反应进行选择性甲基化的新合成方法，大大改善了黄酮向黄酮醇的二甲基二环氧乙烷氧化。新的半合成路线具有原料易得、操作简单、收率好等优点。
• [EN] CRYSTALLINE FORMS<br/>[FR] FORMES CRISTALLINES
  申请人：METCALF ANDREW T

  公开号：WO2019075108A1

  公开（公告）日：2019-04-18

  Provided herein are compound of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof which exhibit rearranged during transfection (RET) kinase inhibition. In particular, provided herein are novel crystalline forms of 4-(6-(4-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula I), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-((6-methoxypyridin-3-yl)methyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula II), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(6-(6-methoxynicotinoyl)-3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptan-3-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula III), 6-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-4-(6-(4-hydroxy-4-(pyridin-2-ylmethyl)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carbonitrile (Formula IV), and pharmaceutically acceptable salts thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, processes for making the compounds, and the use of the compounds in therapy. More particularly, the application relates to novel crystalline forms of Formula I-IV and pharmaceutically acceptable salts thereof useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  本文提供了化合物I-IV及其药学上可接受的盐，这些化合物在转染期间表现出重排（RET）激酶抑制作用。具体来说，本文提供了4-(6-(4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物I）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物II）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(6-(6-甲氧基烟酰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物III）、6-(2-羟基-2-甲基丙氧基)-4-(6-(4-羟基-4-(吡啶-2-基甲基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-碳腈（化合物IV）及其药学上可接受的盐，包括含有这些化合物的药物组合物、制备这些化合物的方法，以及这些化合物在治疗中的应用。更具体地，本申请涉及化合物I-IV的新晶型及其药学上可接受的盐，用于治疗和预防可以用RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括与RET相关的疾病和疾病。
• [EN] SUBSTITUTED PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINECOMPOUNDS AS RET KINASE INHIBITORS<br/>[FR] COMPOSÉS DE PYRAZOLYL[4,3-C]PYRIDINE SUBSTITUÉS UTILISÉS EN TANT QU'INHIBITEURS DE LA KINASE RET
  申请人：ARRAY BIOPHARMA INC

  公开号：WO2019143994A1

  公开（公告）日：2019-07-25

  Provided herein are compounds of the Formula I: and tautomers and pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof, wherein R1, R2 and R3 have the meanings given in the specification, which are inhibitors of RET kinase and are useful in the treatment and prevention of diseases which can be treated with a RET kinase inhibitor, including RET-associated diseases and disorders.

  提供以下式I的化合物：及其互变异构体和药用可接受的盐和溶剂化物，其中R1、R2和R3具有说明书中给出的含义，它们是RET激酶的抑制剂，可用于治疗和预防可通过RET激酶抑制剂治疗的疾病，包括RET相关疾病和失调。