熊去氧胆酸 | 128-13-2

• 物质功能分类: 原料药 - 消化系统用药 - 利胆药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 类固醇和类固醇衍生物
• 中文名称: 熊去氧胆酸
• 中文别名: 3alpha,7beta-二羟基-5beta-胆甾烷-24-酸；3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸；乌索去氧胆酸；熊脱氧胆酸
• 英文名称: ursodeoxycholic acid
• 英文别名: UDCA；ursodiol；3α,7β-dihydroxy-5β-cholanic acid；deoxycholic acid；ursodeoxycholate；(3α,5β,7β)-3,7-dihydroxycholan-24-oic acid；(4R)-4-[(3R,5S,7S,8R,9S,10S,13R,14S,17R)-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid
• CAS: 128-13-2
• 化学式: C₂₄H₄₀O₄
• mdl: MFCD00003680
• 分子量: 392.579
• InChiKey: RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N

物化性质

• 熔点：
  203-204 °C (lit.)
• 比旋光度：
  60 º (c=2, EtOH)
• 沸点：
  437.26°C (rough estimate)
• 密度：
  0.9985 (rough estimate)
• 闪点：
  9℃
• 溶解度：
  乙醇：50 mg/mL，澄清
• LogP：
  3-3.38 at 20℃
• 物理描述：
  Solid
• 碰撞截面：
  208.98 Ų [M-H]- [CCS Type: DT, Method: stepped-field]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  4.9
• 重原子数：
  28
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  4.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.958
• 拓扑面积：
  77.8
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  4

ADMET

毒理性

• 肝毒性

在多种条件的多个临床试验中，熊去氧胆酸尚未发现会导致血清酶升高、加重基础肝病或临床上明显的肝损伤。尽管如此，有罕见报道称，在开始使用熊去氧胆酸的晚期肝病和肝硬化患者中出现了临床失代偿的情况，但这类反应的原因尚不清楚。至少在一个实例中，重新开始使用熊去氧胆酸后出现了黄疸复发。因此，熊去氧胆酸对多种形式的肝病有有益效果，并且尚未在没有肝硬化的患者中与临床上明显的急性肝损伤病例有确凿的联系。有一些担忧认为，熊去氧胆酸可能对晚期肝病（Childs B级和C级）患者有害，这类患者可能不应该接受熊去氧胆酸治疗。

n multiple clinical trials in a variety of conditions, ursodiol has not been found to cause increases in serum enzyme elevations, worsening of underlying liver disease or clinically apparent liver injury. Nevertheless, there have been rare reports of clinical decompensation in patients with advanced liver disease and cirrhosis started on ursodiol, but the reason for such reactions is not known. In at least one instance, there was recurrence of jaundice on restarting ursodiol. Thus, ursodiol has beneficial effects on several forms of liver disease and has not been convincingly linked to cases of clinically apparent acute liver injury in patients without cirrhosis. There is some concern that ursodiol may be harmful in patients with advanced liver disease (Childs class B and C) and such patients probably should not receive ursodiol.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：熊去氧胆酸

Compound:ursodeoxycholic acid

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：模糊的药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Ambiguous DILI-concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

标签部分：警告和预防措施

Label Section:Warnings and precautions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

参考文献：M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. 美国食品药品监督管理局批准的药物标签用于研究药物诱导的肝损伤，《药物发现今日》，16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank：按人类发展药物诱导肝损伤风险排名的最大参考药物清单。《药物发现今日》2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

References:M Chen, V Vijay, Q Shi, Z Liu, H Fang, W Tong. FDA-Approved Drug Labeling for the Study of Drug-Induced Liver Injury, Drug Discovery Today, 16(15-16):697-703, 2011. PMID:21624500 DOI:10.1016/j.drudis.2011.05.007 M Chen, A Suzuki, S Thakkar, K Yu, C Hu, W Tong. DILIrank: the largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016, 21(4): 648-653. PMID:26948801 DOI:10.1016/j.drudis.2016.02.015

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 消除途径

只有少量熊去氧胆酸出现在系统性循环中，非常少的量被排泄到尿液中。在小肠中形成的石胆酸中有80%被排泄在粪便中，但被吸收的20%在肝脏中与3-羟基团硫酸结合，形成相对不溶的石胆酸共轭物，这些共轭物被排泄到胆汁中并在粪便中丢失。

Only small quantities of ursodiol appear in the systemic circulation and very small amounts are excreted into urine. Eighty percent of lithocholic acid formed in the small bowel is excreted in the feces, but the 20% that is absorbed is sulfated at the 3-hydroxyl group in the liver to relatively insoluble lithocholyl conjugates which are excreted into bile and lost in feces.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险品标志：
  Xi
• 安全说明：
  S24/25
• 危险类别码：
  R36/37/38
• WGK Germany：
  2
• 海关编码：
  2918199090
• 危险品运输编号：
  NONH for all modes of transport
• RTECS号：
  FZ2000000

制备方法与用途

根据提供的信息，关于熊去氧胆酸的制备方法主要介绍了两种途径：

1. 以鹅去氧胆酸为原料的方法：

   • 首先通过化学反应从胆酸出发合成3α,7α-二乙酰胆酸甲酯。
   • 然后通过一系列化学转化得到3α，7α-二羟基胆烷酸（即鹅去氧胆酸）。
   • 最后，经过进一步的还原、醇解等步骤制得熊去氧胆酸精品。

2. 以猪胆盐或猪胆汁为原料的方法：

   • 利用薄层层析技术从上述原料中直接分离出熊去氧胆酸。

这两种方法中，第一种是化学合成路线，而第二种则是基于天然产物的提取。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  熊去氧胆酸 在 N,N'-二环己基碳二亚胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 7.0h， 生成 牛磺熊去氧胆酸
  参考文献：
  名称：

  一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法

  摘要：

  本发明公开了一种牛磺熊去氧胆酸的制备方法，所述方法包括以下步骤：步骤（1）：室温下将熊去氧胆酸和酚类化合物加入氯代烷烃有机溶剂中，降温到10‑20℃，加入缩合剂，滴加完毕，在5‑45℃下保温反应至完全，过滤后浓缩滤液得到粗品，重结晶得到熊去氧胆酸酚酯精制品；步骤（2）：将牛磺酸盐与冠醚络合剂加入水中溶解，浓缩后得到牛磺酸盐冠醚络合物，熊去氧胆酸酚酯精制品与牛磺酸盐冠醚络合物加入有机溶剂中反应，反应完全后加入酸，搅拌析出固体，过滤，滤饼溶于水中，搅拌后析晶得到牛磺熊去氧胆酸。本发明所述合成方法成本低、操作简单可控、产品收率和纯度高、同时可以很好的控制其异构体杂质牛磺鹅去氧胆酸，适于工业化生产。

  公开号：

  CN105330715B
• 作为产物：
  描述：

  胆酸 在 吡啶 、 chromium(VI) oxide 、 7α-hydroxysteroid dehydrogenase 、 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate 、 7β-hydroxysteroid dehydrogenases from Clostridium absonum and Collinsella aerofaciens 、 还原型辅酶II(NADPH)四钠盐 作用下， 生成 熊去氧胆酸
  参考文献：
  名称：

  P450 单加氧酶的工程区域选择性能够通过石胆酸的 7β-羟基化合成熊去氧胆酸

  摘要：

  我们从抗生素链霉菌中改造了细胞色素 P450 单加氧酶 CYP107D1 (OleP)，用于石胆酸 (LCA) 的立体和区域选择性 7β-羟基化，产生熊去氧胆酸 (UDCA)。此前研究表明，OleP 可在 7β 位羟基化睾酮，但 LCA 仅在 6β 位羟基化，形成鼠脱氧胆酸 (MDCA)。使用结构和 3DM 分析以及分子对接来鉴定氨基酸残基 F84、S240 和 V291 作为特异性决定残基。丙氨酸扫描鉴定出 S240A 是产生 UDCA 的变体。使用 UDCA 比色测定法筛选基于这些位置的合成“小而智能”文库。我们鉴定了一种几乎完美的区域和立体选择性三重突变体（F84Q/S240A/V291G），其产生的 UDCA 水平比 S240A 变体高 10 倍。这种生物催化剂为从生物废品 LCA 中环保合成 UDCA 开辟了新的可能性。

  DOI：

  10.1002/anie.202012675

文献信息

• Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
  申请人：——

  公开号：US20030069170A1

  公开（公告）日：2003-04-10

  Pharmaceutical compositions that include a drug-oligomer conjugate, a fatty acid component, and a bile salt component are described. The drug is covalently coupled to an oligomeric moiety. The fatty acid component and the bile salt component are present in a weight-to-weight ratio of between 1:5 and 5:1. Methods of treating diseases in a subject in need of such treatment using such pharmaceutical compositions are also provided, as are methods of providing such pharmaceutical compositions.

  描述了包括药物-寡聚物共轭物、脂肪酸成分和胆盐成分的药物组合物。药物以共价键连接到寡聚物基团上。脂肪酸成分和胆盐成分以1:5至5:1的重量比存在。还提供了利用这种药物组合物治疗需要此类治疗的受试者的方法，以及提供这种药物组合物的方法。
• [EN] FARNESOID X RECEPTOR AGONISTS AND USES THEREOF<br/>[FR] AGONISTES DU RÉCEPTEUR FARNÉSOÏDE X ET LEURS UTILISATIONS
  申请人：METACRINE INC

  公开号：WO2018170166A1

  公开（公告）日：2018-09-20

  Described herein are compounds that are farnesoid X receptor agonists, methods of making such compounds, pharmaceutical compositions and medicaments comprising such compounds, and methods of using such compounds in the treatment of conditions, diseases, or disorders associated with farnesoid X receptor activity.

  本文描述了一些是法尼索酸X受体激动剂的化合物，制备这类化合物的方法，包含这类化合物的药物组合物和药物，以及使用这类化合物治疗与法尼索酸X受体活性相关的疾病、疾病或紊乱的方法。
• [EN] 2'-SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS DE NUCLÉOSIDE 2'-SUBSTITUÉS ET PROCÉDÉS D'UTILISATION DE CEUX-CI POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES VIRALES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2012142085A1

  公开（公告）日：2012-10-18

  The present invention relates to 2'-Substituted Nucleoside Derivatives of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, B, X, R1, R2 and R3 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one 2'-Substituted Nucleoside Derivative, and methods of using the 2'-Substituted Nucleoside Derivatives for treating or preventing HCV infection in a patient.

  本发明涉及式(I)的2'-取代核苷衍生物及其药学上可接受的盐，其中A、B、X、R1、R2和R3如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种2'-取代核苷衍生物的组合物，以及使用这些2'-取代核苷衍生物治疗或预防患者HCV感染的方法。
• 2'-AZIDO SUBSTITUTED NUCLEOSIDE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
  申请人：Girijavallabhan Vinay

  公开号：US20140206640A1

  公开（公告）日：2014-07-24

  The present invention relates to 2′-Azido Substituted Nucleoside Derivatives of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein B, X, R 1 , R 2 and R 3 are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprising at least one 2′-Azido Substituted Nucleoside Derivative, and methods of using the 2′-Azido Substituted Nucleoside Derivatives for treating or preventing HCV infection in a patient.

  本发明涉及式(I)的2'-叠氮基取代核苷衍生物及其药学上可接受的盐，其中B、X、R1、R2和R3如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种2'-叠氮基取代核苷衍生物的组合物，以及使用这些2'-叠氮基取代核苷衍生物治疗或预防患者HCV感染的方法。
• CARBOHYDRATE CONJUGATES AS DELIVERY AGENTS FOR OLIGONUCLEOTIDES
  申请人：Alnylam Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US20160051691A1

  公开（公告）日：2016-02-25

  The present invention provides iRNA agents comprising at least one subunit of the formula (I): wherein: A and B are each independently for each occurrence O, N(R N ) or S; X and Y are each independently for each occurrence H, OH, a hydroxyl protecting group, a phosphate group, a phosphodiester group, an activated phosphate group, an activated phosphite group, a phosphoramidite, a solid support, —P(Z′)(Z″)O-nucleoside, —P(Z′)(Z″)O-oligonucleotide, a lipid, a PEG, a steroid, a lipophile, a polymer, —P(Z′)(Z″)O-Linker-OP(Z′″)(Z″″)O-oligonucleotide, a nucleotide, an oligonucleotide, —P(Z′)(Z″)-formula(I), —P(Z′)(Z″)— or -Linker-R; R is L G , -Linker-L G , or has the structure shown below: L G is independently for each occurrence a carbohydrate, e.g., monosaccharide, disaccharide, trisaccharide, tetrasaccharide, oligosaccharide, polysaccharide; R N is independently for each occurrence H, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or benzyl; and Z′, Z″, Z′″ and Z″″ are each independently for each occurrence O or S.

  本发明提供了包含至少一个式(I)的亚单位的iRNA试剂： 其中： A和B分别独立于每次出现O、N(RN)或S； X和Y分别独立于每次出现H、OH、一个羟基保护基团、一个磷酸基团、一个磷酸二酯基团、一个活化磷酸基团、一个活化亚磷酸基团、一个磷酰胺基团、一个固相支持、-P(Z')(Z″)O-核苷、-P(Z')(Z″)O-寡核苷酸、一个脂质、一个PEG、一个类固醇、一个亲脂物质、一个聚合物、-P(Z')(Z″)O-连接子-OP(Z′″)(Z″″)O-寡核苷酸、一个核苷酸、一个寡核苷酸、-P(Z')(Z″)-式(I)、-P(Z')(Z″)-或-连接子-R； R是LG、-连接子-LG，或具有下面所示结构： LG独立于每次出现的是一种碳水化合物，例如，单糖、双糖、三糖、四糖、寡糖、多糖； RN独立于每次出现的是H、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基或苄基； Z'、Z″、Z′″和Z″″分别独立于每次出现的是O或S。

表征谱图