（S）-3-（（（2,2-二氟-1-羟基-7-（甲基磺酰基）-2,3-二氢-1H-茚满-4-基）氧基）-5-氟苄腈 | 1672665-49-4

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机氧化合物
• 中文名称: （S）-3-（（（2,2-二氟-1-羟基-7-（甲基磺酰基）-2,3-二氢-1H-茚满-4-基）氧基）-5-氟苄腈
• 英文名称: PT2385
• 英文别名: (S)-3-((2,2-difluoro-1-hydroxy-7-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)oxy)-5-fluorobenzonitrile；PT‑2385；3-[[(1S)-2,2-difluoro-1-hydroxy-7-methylsulfonyl-1,3-dihydroinden-4-yl]oxy]-5-fluorobenzonitrile
• CAS: 1672665-49-4
• 化学式: C₁₇H₁₂F₃NO₄S
• 分子量: 383.348
• InChiKey: ONBSHRSJOPSEGS-INIZCTEOSA-N

物化性质

• 沸点：
  524.7±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.57±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMSO：50.0（最大浓度 mg/mL）；130.43（最大浓度 mM）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.4
• 重原子数：
  26
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.24
• 拓扑面积：
  95.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  8

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8℃

制备方法与用途

生物活性

PT2385是HIF-2α拮抗剂，在荧光素酶试验中的EC50值为27 nM，未表现出明显的脱靶效应。

靶点

Target	Value
HIF-2α (Cell-free assay)	27 nM (EC50)

体外研究

PT2385能阻止HIF-2α与ARNT/HIF1β的二聚化。在ccRCC细胞系和移植瘤模型中，PT2385抑制依赖于HIF2α的基因表达，包括VEGF-A、PAI-1和cyclin D1。即使在浓度为10 μM时，PT2385对786-O和A498细胞的增殖和活力也没有影响。此外，在786-O细胞中处理以PT2385可显著降低CCND1、VEGF-A、GLUT1和PAI-1 mRNA的水平；在Hep3B细胞中处理以PT2385可以减少低氧诱导的红细胞生成素和PAI-1的表达。

体内研究

PT2385在小鼠中的口服生物利用度为110%，具有低至中等程度的体内清除率。静脉注射给药后，其半衰期为3.3小时。在大鼠体内进行的药代动力学研究表明，10 mg/kg剂量的口服生物利用度为40%，半衰期同样为3.3小时；而在狗中的口服生物利用度高达87%，半衰期则延长至11小时。对携瘤小鼠（透明细胞性肾细胞癌）处理以PT2385可导致显著的肿瘤消退，且对心血管功能没有副作用。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  （S）-3-（（（2,2-二氟-1-羟基-7-（甲基磺酰基）-2,3-二氢-1H-茚满-4-基）氧基）-5-氟苄腈 在 4-二甲氨基吡啶 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 lithium hydroxide monohydrate 、 高氯酸银水合物 、 偶氮二异丁腈 、 二乙胺基三氟化硫 、 三氟甲磺酸三甲基硅酯 、 水 、 三乙胺 、 lithium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 水 、 1,2-二氯乙烷 为溶剂， 反应 14.75h， 生成 (2S,3S,4S,5R,6S)-6-(((1S,2S,3R)-4-(3-cyano-5-fluorophenoxy)-2,3-difluoro-7-(methylsulfonyl)-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl)oxy)-3,4,5-trihydroxytetrahydro-2H-pyran-2-carboxylic acid
  参考文献：
  名称：

  3-[(1S,2S,3R)-2,3-Difluoro-1-hydroxy-7-methylsulfonylindan-4-yl]oxy-5-fluorobenzonitrile (PT2977), a Hypoxia-Inducible Factor 2α (HIF-2α) Inhibitor for the Treatment of Clear Cell Renal Cell Carcinoma

  摘要：

  The hypoxia-inducible factor 2 alpha (HIF-2 alpha) is a key oncogenic driver in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Our first HIF-2 alpha inhibitor PT2385 demonstrated promising proof of concept clinical activity in heavily pretreated advanced ccRCC patients. However, PT2385 was restricted by variable and dose-limited pharmacokinetics resulting from extensive metabolism of PT2385 to its glucuronide metabolite. Herein we describe the discovery of second-generation HIF-2 alpha inhibitor PT2977 with increased potency and improved pharmacokinetic profile achieved by reduction of phase 2 metabolism. Structural modification by changing the geminal difluoro group in PT2385 to a vicinal difluoro group resulted in enhanced potency, decreased lipophilicity, and significantly improved pharmacokinetic properties. In a phase 1 dose-escalation study, the clinical pharmacokinetics for PT2977 supports the hypothesis that attenuating the rate of glucuronidation would improve exposure and reduce variability in patients. Early evidence of clinical activity shows promise for PT2977 in the treatment of ccRCC.

  DOI：

  10.1021/acs.jmedchem.9b00719
• 作为产物：
  描述：

  4-(甲硫基)苯酚 在 Oxone 、 Noyori's catalyst 、 甲酸 、 草酰氯 、 caesium carbonate 、 sodium sulfate 、 Selectfluor 、 三乙胺 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 三氟乙酸 、 magnesium chloride 作用下， 以 环丁砜 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 乙腈 、 仲丁醇 、 苯 为溶剂， 反应 57.0h， 生成 （S）-3-（（（2,2-二氟-1-羟基-7-（甲基磺酰基）-2,3-二氢-1H-茚满-4-基）氧基）-5-氟苄腈
  参考文献：
  名称：

  [EN] HIF-2α INHIBITORS FOR TREATING IRON OVERLOAD DISORDERS
  [FR] INHIBITORS HIF-2Α POUR TRAITER DES TROUBLES D'HÉMOCHROMATOSE

  摘要：

  本公开涉及HIF-2α抑制剂及其制备和用于治疗铁过载疾病的方法。某些化合物在HIF-2α闪烁近距离法、荧光素酶法和VEGF ELISA法中表现出很强的活性，并且在预防和治疗小鼠模型中减少了肝铁积累和血清铁参数。

  公开号：

  WO2016057242A1

文献信息

• COMBINATION THERAPY OF A HIF-2-ALPHA INHIBITOR AND AN IMMUNOTHERAPEUTIC AGENT AND USES THEREOF
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS, INC.

  公开号：US20180140569A1

  公开（公告）日：2018-05-24

  The present invention provides methods and pharmaceutical compositions for treating proliferative disorders. The method involves step of administering to said subject a HIF-2alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent.

  本发明提供了治疗增殖性疾病的方法和药物组合物。该方法涉及向所述受试者施用HIF-2alpha抑制剂和免疫治疗药物的步骤。
• [EN] ARYL ETHERS AND USES THEREOF<br/>[FR] ARYLÉTHERS ET UTILISATIONS DE CEUX-CI
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2015035223A1

  公开（公告）日：2015-03-12

  The present disclosure relates to HIF-2α inhibitors and methods of making and using them for treating cancer. Certain compounds were potent in HIF-2α scintillation proximity assay, luciferase assay, and VEGF ELISA assay, and led to tumor size reduction and regression in 786-O xenograft bearing mice in vivo.

  本公开涉及HIF-2α抑制剂及其制备和用于治疗癌症的方法。某些化合物在HIF-2α闪烁近距离法、荧光素酶法和VEGF ELISA法中表现出强效，导致786-O异种移植瘤小鼠体内肿瘤大小减小和回归。
• [EN] COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION<br/>[FR] COMPOSITIONS UTILISÉES POUR TRAITER L'HYPERTENSION ARTÉRIELLE PULMONAIRE
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016145032A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present disclosure provides methods of treating pulmonary arterial hypertension (PAH) in a subject in need thereof. Compositions for use in these methods are also provided.

  本公开提供了治疗需要的受试者肺动脉高压（PAH）的方法。还提供了用于这些方法的组合物。
• [EN] COMPOSITIONS FOR USE IN TREATING GLIOBLASTOMA<br/>[FR] COMPOSITIONS S'UTILISANT DANS LE TRAITEMENT DU GLIOBLASTOME
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2016145045A1

  公开（公告）日：2016-09-15

  The present disclosure provides methods of treating glioblastoma multiform (GBM) in a subject in need thereof. Compositions for use in these methods are also provided.

  本公开提供了治疗需要的受试者患有多形性胶质母细胞瘤（GBM）的方法。同时还提供了用于这些方法的组合物。
• [EN] METHODS OF REDUCING INFLAMMATION OF THE DIGESTIVE SYSTEM WITH INHIBITORS OF HIF-2-ALPHA<br/>[FR] PROCÉDÉS DE RÉDUCTION DE L'INFLAMMATION DU SYSTÈME DIGESTIF À L'AIDE D'INHIBITEURS DE HIF-2-ALPHA
  申请人：PELOTON THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2019191227A1

  公开（公告）日：2019-10-03

  The present disclosure provides methods of reducing inflammation of the digestive system in a subject in need thereof, including subjects suffering from inflammatory bowel disease. Compositions for use in these methods are also provided.

  本公开提供了一种减少消化系统炎症的方法，适用于需要的对象，包括患有炎症性肠病的对象。同时还提供了用于这些方法的组合物。