elbasvir | 1370468-36-2

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 激动剂抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: elbasvir
• 英文别名: MK-8742；N,N'-[[(6S)-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis[1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-2,1-pyrrolidinediyl-[(1S)-1-(1-methylethyl)-2-oxo-2,1-ethanediyl]]]bis[carbamic acid] C,C'-dimethyl ester；dimethyl N,N'-([(6S)-6-phenylindolo[1,2-c][1,3]benzoxazine-3,10-diyl]bis{1H-imidazole-5,2-diyl-(2S)-pyrrolidine-2,1-diyl[(2S)-3-methyl-1-oxobutane-1,2-diyl]})dicarbamate；Elbasvir；methyl N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[(6S)-3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazin-10-yl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 1370468-36-2
• 化学式: C₄₉H₅₅N₉O₇
• 分子量: 882.032
• InChiKey: BVAZQCUMNICBAQ-PZHYSIFUSA-N

物化性质

• 密度：
  1.40±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF：33 mg/ml； DMSO：20毫克/升；乙醇：33 mg/ml；乙醇:PBS (pH 7.2)(1:2): 0.33 mg/ml

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

ADMET

代谢

Elbasvir部分通过CYP3A介导的氧化代谢消除。在人体血浆中没有检测到Elbasvir的循环代谢物。

Elbasvir is partially eliminated by oxidative metabolism meditated by CYP3A. No circulating metabolites of elbasvir have been detected in human plasma.

来源:DrugBank

毒理性

• 毒性总结

所有强度中最常见的不良反应（在安慰剂对照试验中大于或等于5%）是疲劳、头痛和恶心。

The most commonly reported adverse reactions of all intensity (greater than or equal to 5% in placebo-controlled trials) were fatigue, headache, and nausea.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在大规模随机对照试验中，使用Zepatier治疗的患者的血清转氨酶升高超过正常上限（ULN）的5倍的发生率为1%，而在安慰剂接受者中则很少见。这些升高通常无症状且短暂，经常在治疗的前4周后出现，并在剂量调整或未经调整的情况下解决，很少需要提前终止。在某些情况下，ALT水平升高超过正常上限的10倍，但这些升高并未伴随症状或黄疸，并且总是自限性的。在许多预注册试验中，Zepatier并未与临床上明显的肝损伤病例相关联。 然而，有两种形式的肝损伤与用于治疗慢性丙型肝炎的直接作用抗病毒药物相关联，这些反应似乎与所有治疗方案都有关。第一种是丙型肝炎相关肝硬化的急性失代偿。肝损伤通常在开始抗病毒治疗后的2到6周内出现，但可能会在以后甚至治疗停止后发生。损伤表现为黄疸加重和肝衰竭的迹象，如腹水或肝性脑病，血清转氨酶水平通常很少有或没有变化。早期可能会出现乳酸酸中毒。病程变化不定，但需要立即停止治疗，尽管成功抑制了HCV RNA水平。某些情况下已导致死亡或需要紧急肝移植。因此，接受像Zepatier这样的强效直接作用药物进行抗病毒治疗的肝硬化患者应受到密切监测，尤其是在治疗的前几周。这种综合征尚未明确与使用 grazoprevir 和 elbasvir 的治疗相关联，但该方案尚未在因丙型肝炎导致的晚期肝硬化患者中进行评估。 第二种治疗慢性丙型肝炎的并发症是乙型肝炎的再激活。这最常见于血清中存在HBsAg的患者，但在没有HBsAg的抗HBc阳性患者中也有罕见发生。乙型肝炎在治疗丙型肝炎期间再激活的原因尚不清楚，但可能与在HCV复制期间抑制HBV复制有关。因此，即将接受抗病毒治疗的丙型肝炎患者应筛查HBsAg和抗HBc。对于HBsAg阳性的患者，最好同时使用对HBV有效的抗病毒药物（如恩替卡韦或替诺福韦）进行治疗。没有HBsAg的抗HBc阳性患者很少经历再激活，可以通过在治疗期间密切监测HBV DNA水平并在水平出现新发或显著升高时进行HBV治疗来管理。乙型肝炎的再激活已在使用许多治疗方案中描述，尽管尚未特别与grazoprevir和elbasvir相关联。 可能性评分：E*（未证实但怀疑是临床上明显肝损伤的原因）。

In large randomized controlled trials, serum aminotransferase elevations more than 5 times the upper limit of normal (ULN) occurred in 1% of Zepatier treated patients, but were infrequent in placebo recipients. The elevations were generally asymptomatic and short-lived, often arising after the first 4 weeks of therapy and resolving with or without dose modification and only rarely requiring early discontinuation. In some instances, ALT levels rose above 10 times the upper limit of normal, but these elevations were not accompanied by symptoms or jaundice and were invariably self-limited. In the many preregistration trials, Zepatier was not associated with instances of clinically apparent liver injury. However, two forms of liver injury have been associated with direct-acting antiviral agents used to treat chronic hepatitis C, and these reactions appear to occur with all regimens. The first is acute decompensation of HCV-related cirrhosis. The liver injury usually arises within 2 to 6 weeks of starting antiviral therapy, but can occur later and even after discontinuation. The injury is marked by worsening jaundice and appearance of signs of hepatic failure such as ascites or hepatic encephalopathy, often with little or no change in serum aminotransferase levels. Lactic acidosis may be present early. The course is variable but calls for prompt discontinuation of treatment despite successful suppression of HCV RNA levels. Some instances have led to death or need for emergency liver transplantation. For this reason, patients with cirrhosis undergoing antiviral therapy with potent direct acting agents, such as Zepatier, should be monitored carefully, particularly during the first few weeks of treatment. This syndrome has not been clearly linked to therapy with grazoprevir and elbasvir, but this regimen has not been evaluated in patients with advanced cirrhosis due to hepatitis C. A second, liver complication of therapy of chronic hepatitis C is reactivation of hepatitis B. This occurs most frequently in patients who have HBsAg in serum but rare instances have arisen in subjects with anti-HBc without HBsAg. The cause of the reactivation of hepatitis B during antiviral therapy of hepatitis C is unknown, but may relate to the inhibition of HBV replication during HCV replication. For this reason, patients with hepatitis C who are to receive antiviral therapy should be screened for HBsAg and anti-HBc. Those with HBsAg are best managed by concurrent treatment with an antiviral agent active against HBV, such as entecavir or tenofovir. Subjects with anti-HBc without HBsAg rarely experience reactivation and can be managed by careful monitoring for HBV DNA levels during treatment and institution of therapy for HBV if levels appear de novo or rise significantly. Reactivation of hepatitis B has been described with many regimens, although not specifically with grazoprevir and elbasvir. Likelihood score: E* (unproven but suspected cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

Elbasvir与血浆蛋白的结合率超过99.9%。它与人类血清白蛋白和α1-酸性糖蛋白都有结合。

Elbasvir is more than 99.9% bound to plasma proteins. It binds both human serum albumin and α1-acid glycoprotein.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

Elbasvir在给药后3-6小时达到血浆峰浓度，其绝对生物利用度为32%。当与食物同服时，Elbasvir的峰浓度增加1.5倍，但这种暴露增加不太可能具有临床相关性。

Elbasvir reaches peak plasma concentration 3-6 hours after administration and has an absolute bioavailability of 32%. When co-administered with food, the peak concentration of elbasvir increases 1.5-fold, but this increase in exposure is not likely to be clinically relevant.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

Elbasvir 主要通过粪便消除（90%），通过尿液消除的非常少（<1%）。

Elbasvir is mainly eliminated in the feces (90%) with very little eliminated in the urine (<1%).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

Elbasvir的估计表观分布容积为680升。据认为它分布到大多数组织中，包括肝脏。

Elbasvir has an estimated apparent volume of distribution of 680 liters. It is thought to distribute into most tissues including the liver.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

Elbasvir的清除率尚未确定。

The clearance of elbasvir has not been determined.

来源:DrugBank

安全信息

• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

慢性丙型肝炎感染药物

艾尔巴韦格拉瑞韦片是一种前沿的直接抗病毒药物，适用于基因1型和4型丙肝的治疗。目前中国约有1000万丙肝病毒感染者，其中感染基因1b型丙肝病毒的患者超过50%。默沙东倡导个体化治疗理念，推动医生和患者根据丙肝病毒的基因分型、患者自身患病情况、用药历史及经济水平等因素选择合适的治疗方案，从而提升丙肝治疗的可及性并降低整体治疗成本，帮助患者获得前沿且可负担的治疗选择。

2019年，默沙东共有4款药物进入国家医保目录，包括艾尔巴韦格拉瑞韦片、泊沙康唑口服混悬液（诺科飞®）、利奥西呱片（安吉奥®）和西格列汀二甲双胍片（捷诺达®），这些药物涵盖了丙肝、真菌感染、肺动脉高压和糖尿病四大治疗领域。同时，默沙东与阿斯利康合作研发并推广的治疗卵巢癌靶向药物也进入了2019年国家医保目录。

靶点	值
NS5A

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (S)-(+)-扁桃酸 、 elbasvir 以 甲醇 、 丙酮 为溶剂， 反应 7.0h， 以91.5 g的产率得到elbasvir bismandelate
  参考文献：
  名称：

  [EN] AN IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF ELBASVIR AND ITS SALT THEREOF
  [FR] PROCÉDÉ AMÉLIORÉ POUR LA PRÉPARATION D'ELBASVIR ET SON SEL CORRESPONDANT

  摘要：

  本发明涉及通过其新型盐制备式-I的Elbasvir化合物的改进工艺。

  公开号：

  WO2019064310A1
• 作为产物：
  描述：

  2-(2,5-二溴苯基)乙酸3-溴苯酯 在 N-甲基吗啉 、 盐酸 、 potassium permanganate 、 tris-(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) 、 copper(l) iodide 、 甲烷磺酸 、 [(4-(N,N-二甲氨基)苯基]二叔丁基膦 、 C₂₀H₂₇ClN₂O₂RuS 、 氨 、 甲酸铵 、 potassium acetate 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 1-羟基苯并三唑 、 caesium carbonate 、 盐酸-N-乙基-Nˊ-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺 、 三氟乙酸 、 正丁基二(1-金刚烷基)膦 、 甲基磺酸酐 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 乙二醇二甲醚 、 二氯甲烷 、 N,N-二甲基乙酰胺 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 69.5h， 生成 elbasvir
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESS FOR PREPARING TETRACYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS
  [FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES TÉTRACYCLIQUES

  摘要：

  本发明涉及制备式(I)的四环杂环化合物的方法，该化合物可用作HCV NS5A抑制剂。本发明还涉及化合物，该化合物可用作制备式(I)化合物的合成中间体。

  公开号：

  WO2015065821A1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR MAKING TETRACYCLIC HETEROCYCLE COMPOUNDS<br/>[FR] PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE COMPOSÉS HÉTÉROCYCLIQUES TÉTRACYCLIQUES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2016004899A1

  公开（公告）日：2016-01-14

  The present invention is directed to a process for making Tetracyclic Heterocycle Compounds of Formula (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein X1, X2, R1, R2 and R3 are defined above herein. The present invention is also directed to compounds that are useful as synthetic intermediates in the process of the invention.

  本发明涉及一种制备式(I)四环杂环化合物及其药用可接受盐的方法，其中X1、X2、R1、R2和R3如上所定义。本发明还涉及在该方法中作为合成中间体有用的化合物。
• [EN] TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLES TÉTRACYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2012041014A1

  公开（公告）日：2012-04-05

  Tetracyclic indole derivatives of formula (I), pharmaceutically acceptable salts and the pharmaceutical compositions thereof are provided, wherein A, A', G, R1, R15, U, V, V, W, W, X, X', Y, Y' are as defined in the invention. Use of these derivatives for treating hepatitis C virus (HCV) infection is also provided.

  提供了公式（I）的四环吲哚衍生物、药用盐及其药物组合物，其中A、A'、G、R1、R15、U、V、V、W、W、X、X'、Y、Y'如本发明所定义。还提供了利用这些衍生物治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的方法。
• [EN] TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLES TÉTRACYCLIQUES ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES VIRALES
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2012040923A1

  公开（公告）日：2012-04-05

  The present invention relates to novel Tetracyclic Indole Derivatives of Formula (I): and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein A, A', G, R1, R15, U, V, V', X, X', Y and Y' are as defined herein. The present invention also relates to compositions comprisingat least one Tetracyclic Indole Derivative, and methods of using the Tetracyclic Indole Derivatives for treating or preventing HCV infection in a patient.

  本发明涉及具有以下式（I）的新型四环吲哚衍生物及其药学上可接受的盐，其中A、A'、G、R1、R15、U、V、V'、X、X'、Y和Y'如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种四环吲哚衍生物的组合物，并且使用这些四环吲哚衍生物治疗或预防患者HCV感染的方法。
• [EN] PAN-GENOMIC INHIBITORS OF NS5A PROTEIN ENCODED BY HCV, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, INTERMEDIATES FOR INHIBITOR SYNTHESIS, AND THEIR SYNTHESIS AND APPLICATION METHODS.<br/>[FR] INHIBITEURS PAN-GÉNOMIQUES DE LA PROTÉINE NSSA CODÉE PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C (VHC), COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES, INTERMÉDIAIRES POUR LA SYNTHÈSE DE CES INHIBITEURS, ET PROCÉDÉS DE SYNTHÈSE ET D'APPLICATION DE CEUX-CI
  申请人：IVACHTCHENKO ALEXANDRE VASILIEVICH

  公开号：WO2017039791A1

  公开（公告）日：2017-03-09

  Compound represented by formula 1 : or a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate, a crystalline form, or a stereoisomer thereof, wherein: where R11 is an optionally substituted C1-C6 alkyl, an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-C6 alkyloxy, and arrows (<— ) indicate the position of substituents attachment; R2 is hydrogen, halogen, or C1-C4alkyl; R3 is an optionally substituted aryl, an optionally substituted aryloxy, an optionally substituted arylsulfanyl, an optionally substituted arylamino, or an optionally substituted nitrogen hetaryl; where R41 is an optionally substituted C1-C6 alkyl, an optionally substituted C3-C6 cycloalkyl, or an optionally substituted C1-C6 alkyloxy; X is buta-1,3-diynylene or 1,4-phenylene; arrows (<— ) indicate the position of substituents attachment.

  由以下公式代表的化合物：或其药用可接受盐、水合物、结晶形式或立体异构体，其中：其中R11是可选择取代的C1-C6烷基、可选择取代的C3-C6环烷基或可选择取代的C1-C6烷氧基，箭头（<—）表示取代基的连接位置；R2是氢、卤素或C1-C4烷基；R3是可选择取代的芳基、可选择取代的芳氧基、可选择取代的芳基硫醚基、可选择取代的芳胺基或可选择取代的氮杂芳基；其中R41是可选择取代的C1-C6烷基、可选择取代的C3-C6环烷基或可选择取代的C1-C6烷氧基；X是丁-1,3-二炔基或1,4-苯基；箭头（<—）表示取代基的连接位置。
• Discovery of MK-8742: An HCV NS5A Inhibitor with Broad Genotype Activity
  作者：Craig A. Coburn、Peter T. Meinke、Wei Chang、Christine M. Fandozzi、Donald J. Graham、Bin Hu、Qian Huang、Stacia Kargman、Joseph Kozlowski、Rong Liu、John A. McCauley、Amin A. Nomeir、Richard M. Soll、Joseph P. Vacca、Dahai Wang、Hao Wu、Bin Zhong、David B. Olsen、Steven W. Ludmerer

  DOI：10.1002/cmdc.201300343

  日期：2013.12

  The NS5A protein plays a critical role in the replication of HCV and has been the focus of numerous research efforts over the past few years. NS5A inhibitors have shown impressive in vitro potency profiles in HCV replicon assays, making them attractive components for inclusion in all oral combination regimens. Early work in the NS5A arena led to the discovery of our first clinical candidate, MK‐4882

  NS5A 蛋白在 HCV 的复制中起着关键作用，并且在过去几年中一直是众多研究工作的焦点。NS5A 抑制剂在 HCV 复制子测定中显示出令人印象深刻的体外效力曲线，使其成为所有口服联合方案中的有吸引力的成分。NS5A 领域的早期工作导致我们发现了第一个临床候选药物 MK-4882 [2-(( S )-pyrrolidin-2-yl)-5-(2-(4-(5-(( S )-吡咯烷-2-基)-1 H-咪唑-2-基)苯基)苯并呋喃-5-基)-1 H-咪唑]。虽然对感染 HCV 的慢性基因 1 型黑猩猩的临床前概念验证研究导致单剂量和多剂量治疗后病毒载量显着降低，但病毒突破被证明是一个问题，因此有必要开发具有对许多基因型和 NS5A 抗性突变的效力增加。通过引入循环约束对 MK-4882 核心支架进行修饰，提供了一系列四环抑制剂，显示出改善的病毒学特征。在本文中，我们描述了导致 MK-8742 发现的研究工作，MK-8742