methyl N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[(6R)-3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazin-10-yl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate | 1370468-37-3

• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机酸及其衍生物 - 羧酸及其衍生物
• 英文名称: methyl N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[(6R)-3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazin-10-yl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
• CAS: 1370468-37-3
• 化学式: C₄₉H₅₅N₉O₇
• 分子量: 882.032
• InChiKey: BVAZQCUMNICBAQ-SAUMOKJLSA-N

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  6.7
• 重原子数：
  65
• 可旋转键数：
  13
• 环数：
  9.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.39
• 拓扑面积：
  189
• 氢给体数：
  4
• 氢受体数：
  9

反应信息

• 作为产物：
  描述：

  5-bromo-2-(1-(2-(4-bromophenyl)hydrazineylidene)ethyl)phenol 在 (1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene)palladium(II) dichloride 盐酸 、 benzotriazol-1-yloxyl-tris-(pyrrolidino)-phosphonium hexafluorophosphate 、 potassium acetate 、 sodium carbonate 、 potassium carbonate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 1,4-二氧六环 、 甲醇 、 水 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 乙腈 为溶剂， 反应 26.0h， 生成 elbasvir 、 methyl N-[(2S)-1-[(2S)-2-[5-[(6R)-3-[2-[(2S)-1-[(2S)-2-(methoxycarbonylamino)-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]-1H-imidazol-5-yl]-6-phenyl-6H-indolo[1,2-c][1,3]benzoxazin-10-yl]-1H-imidazol-2-yl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate
  参考文献：
  名称：

  [EN] TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES AND METHODS OF USE THEREOF FOR THE TREATMENT OF VIRAL DISEASES
  [FR] DÉRIVÉS D'INDOLES TÉTRACYCLIQUES ET LEURS MÉTHODES D'UTILISATION POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES VIRALES

  摘要：

  本发明涉及具有以下式（I）的新型四环吲哚衍生物及其药学上可接受的盐，其中A、A'、G、R1、R15、U、V、V'、X、X'、Y和Y'如本文所定义。本发明还涉及包含至少一种四环吲哚衍生物的组合物，并且使用这些四环吲哚衍生物治疗或预防患者HCV感染的方法。

  公开号：

  WO2012040923A1

文献信息

• [EN] TETRACYCLIC INDOLE DERIVATIVES FOR TREATING HEPATITIS C VIRUS INFECTION<br/>[FR] DÉRIVÉS D'INDOLES TÉTRACYCLIQUES POUR LE TRAITEMENT D'UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'HÉPATITE C
  申请人：MERCK SHARP & DOHME

  公开号：WO2012041014A1

  公开（公告）日：2012-04-05

  Tetracyclic indole derivatives of formula (I), pharmaceutically acceptable salts and the pharmaceutical compositions thereof are provided, wherein A, A', G, R1, R15, U, V, V, W, W, X, X', Y, Y' are as defined in the invention. Use of these derivatives for treating hepatitis C virus (HCV) infection is also provided.

  提供了公式（I）的四环吲哚衍生物、药用盐及其药物组合物，其中A、A'、G、R1、R15、U、V、V、W、W、X、X'、Y、Y'如本发明所定义。还提供了利用这些衍生物治疗丙型肝炎病毒（HCV）感染的方法。
• Discovery of MK-8742: An HCV NS5A Inhibitor with Broad Genotype Activity
  作者：Craig A. Coburn、Peter T. Meinke、Wei Chang、Christine M. Fandozzi、Donald J. Graham、Bin Hu、Qian Huang、Stacia Kargman、Joseph Kozlowski、Rong Liu、John A. McCauley、Amin A. Nomeir、Richard M. Soll、Joseph P. Vacca、Dahai Wang、Hao Wu、Bin Zhong、David B. Olsen、Steven W. Ludmerer

  DOI：10.1002/cmdc.201300343

  日期：2013.12

  The NS5A protein plays a critical role in the replication of HCV and has been the focus of numerous research efforts over the past few years. NS5A inhibitors have shown impressive in vitro potency profiles in HCV replicon assays, making them attractive components for inclusion in all oral combination regimens. Early work in the NS5A arena led to the discovery of our first clinical candidate, MK‐4882

  NS5A 蛋白在 HCV 的复制中起着关键作用，并且在过去几年中一直是众多研究工作的焦点。NS5A 抑制剂在 HCV 复制子测定中显示出令人印象深刻的体外效力曲线，使其成为所有口服联合方案中的有吸引力的成分。NS5A 领域的早期工作导致我们发现了第一个临床候选药物 MK-4882 [2-(( S )-pyrrolidin-2-yl)-5-(2-(4-(5-(( S )-吡咯烷-2-基)-1 H-咪唑-2-基)苯基)苯并呋喃-5-基)-1 H-咪唑]。虽然对感染 HCV 的慢性基因 1 型黑猩猩的临床前概念验证研究导致单剂量和多剂量治疗后病毒载量显着降低，但病毒突破被证明是一个问题，因此有必要开发具有对许多基因型和 NS5A 抗性突变的效力增加。通过引入循环约束对 MK-4882 核心支架进行修饰，提供了一系列四环抑制剂，显示出改善的病毒学特征。在本文中，我们描述了导致 MK-8742 发现的研究工作，MK-8742