7-乙基-10-羟基喜树碱中间体 | 110351-94-5

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 吡喃吡啶类
• 中文名称: 7-乙基-10-羟基喜树碱中间体
• 中文别名: (S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮；(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,1(4H)-酮
• 英文名称: (4S)-4-ethyl-7,8-dihydro-4-hydroxy-1H-pyrano[3,4-f]indolizine-3,6,10(4H)-trione
• 英文别名: (S)-4-ethyl-4-hydroxy-7,8-dihydro-1H-pyrano[3,4-f]indolizine-3,6,10(4H)-trione；4-ethyl-4-hydroxy-7,8-dihydro-1H-pyrano[3,4-f]indolizine-3,6,10(4H)-trione；(4S)-4-ethyl-4-hydroxy-7,8-dihydro-1H-pyrano[3,4-f]indolizine-3,6,10-trione
• CAS: 110351-94-5
• 化学式: C₁₃H₁₃NO₅
• 分子量: 263.25
• InChiKey: IGKWOGMVAOYVSJ-ZDUSSCGKSA-N

物化性质

• 熔点：
  183-185℃ (decomposition)
• 沸点：
  666.6±55.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.50±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  -0.8
• 重原子数：
  19
• 可旋转键数：
  1
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.46
• 拓扑面积：
  83.9
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 危险等级：
  IRRITANT
• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P264,P271,P280,P302+P352,P304+P340+P312,P305+P351+P338,P332+P313,P337+P313,P403+P233,P405,P501
• 危险性描述：
  H315,H319,H335
• 储存条件：
  存储条件：2-8℃，请保持干燥并密封。

制备方法与用途

(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮是合成依立替康和喜树碱类似物的关键中间体。

用途

喜树碱是一种五环生物碱，于20世纪60年代初由Wall等人从喜树中提取。作为抗癌化学物质，它因在动物试验中表现出对白血病及其他恶性肿瘤的强大抑制活性而备受关注。在喜树碱的全合成过程中，(S)-4-乙基-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃O[3,4-F]吲哚嗪-3,6,10(4H)-酮的全合成是研究的重点。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  7-乙基-10-羟基喜树碱中间体 在 盐酸 、 硫酸 、 溶剂黄146 、 tin(ll) chloride 、 sodium nitrite 作用下， 以 水 为溶剂， 反应 6.5h， 生成 喜树碱
  参考文献：
  名称：

  植物抗肿瘤剂。30.新型喜树碱类似物的合成和结构活性。

  摘要：

  已经制备了具有许多环A取代基的20S，20RS和20R构型的大量喜树碱（CPT）类似物。拓扑异构酶I（TI）抑制数据（IC50）已通过标准程序获得。通常，具有20S构型的化合物在9或10位上被氨基，卤代或羟基取代会导致TI抑制作用增强。20RS构型的化合物在体外和体内活性较低，而20R构型的化合物则无活性。在TI抑制试验中，在A环上具有10,11-亚甲二氧基取代的化合物显示出显着的效能增强。在包括L-1210小鼠白血病测定法在内的各种体内测定法中确定的某些类似物的活性通常与TI抑制作用一致。制备了许多水溶性类似物，例如20-甘氨酸酯，9-甘氨酰胺或水解的内酯盐，并在体外和体内试验中进行了测试。通常，就L-1210分析中的TI抑制作用和寿命延长而言，这些化合物的活性均不如CPT。然而，某些20-甘氨酸酯在静脉内给药后显示出良好的体内活性。

  DOI：

  10.1021/jm00070a013
• 作为产物：
  描述：

  柠嗪酸 在 palladium on activated charcoal palladium diacetate 、 2,2,6,6-tetramethyl-piperidine-N-oxyl 、 sodium hypochlorite 、 sodium tetrahydroborate 、 四氧化锇 、 正丁基锂 、 三甲基氯硅烷 、 4-acetoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl 、 十二/十四烷基二甲基氧化胺 、 POPCl₃ 、 PS-30 catalyst 、 巴拉松 、 potassium tert-butylate 、 四丁基氯化铵 、 氢气 、 四甲基氯化铵 、 碳酸氢钠 、 potassium carbonate 、 caesium carbonate 、 sodium iodide 、 potassium bromide 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 二氯甲烷 、 水 、 二甲基亚砜 、 N,N-二甲基甲酰胺 、 甲苯 、 乙腈 、 三氟乙酸 、 叔丁醇 为溶剂， -30.0~142.0 ℃ 、103.42 kPa 条件下， 反应 271.67h， 生成 7-乙基-10-羟基喜树碱中间体
  参考文献：
  名称：

  Practical Asymmetric Synthesis of (S)-4-Ethyl-7,8-dihydro-4-hydroxy-1H-pyrano[3,4-f]indolizine- 3,6,10(4H)-trione, a Key Intermediate for the Synthesis of Irinotecan and Other Camptothecin Analogs

  摘要：

  A practical asymmetric synthesis of(S) 4-ethyl-7,8-dihydro -4-hydroxy-1H-pyrano[3, 4-f]indolizine-3,6,10(4H)-trione (1), a versatile intermediate for the synthesis of camptothecin analogs, was developed. Commercially available citrazinic acid is converted in four steps into the 2-chloro-6-methoxypyridine 5. An ortho-directed metalation followed by reaction with a formamide produces an aldehyde with the required 2,3,4,6-substituted pyridine (6) with high regioselectivity. After refunctionalization of the aldehyde, the chloropyridine is converted into an ester by a facile palladium-mediated carbonylation reaction. Wittig reaction and racemic osmylation produce the diol 16 which is resolved by an efficient lipase resolution to an ee > 99%, and a one-pot recycle of the unwanted diol enantiomer was developed. A series of high-yielding oxidation and deprotection steps convert (S)-16 into the pyridone 25, which is then converted into 1 with an ee > 99.6%.

  DOI：

  10.1021/jo970173f
• 作为试剂：
  描述：

  4-acetamido-3-propionylphenyl-1,4'-bipiperidine-1'-carboxylate 、 7-乙基-10-羟基喜树碱中间体 在 7-乙基-10-羟基喜树碱中间体 作用下， 生成 伊立替康
  参考文献：
  名称：

  WO2008035377A2

  摘要：

  公开号：

文献信息

• Plant antitumor agents. 28. Resolution of a key tricyclic synthon, 5'(RS)-1,5-dioxo-5'-hydroxy-2'H,5'H,6'H-6'-oxopyrano[3',4'-f].DELTA.6,8-tetrahydroindolizine: total synthesis and antitumor activity of 20(S)- and 20(R)-camptothecin
  作者：Mansukh C. Wani、Allan W. Nicholas、Monroe E. Wall

  DOI：10.1021/jm00395a024

  日期：1987.12

  The resolution of the tricyclic ketone (3a + 3b) by the separation of diastereomeric adducts 4a and 4c of the precursor ketal 5 is described. The regenerated enantiomers 3a and 3b of 100% optical purity represent the key intermediates from which 20(R)-camptothecin (1a) and 20(S)-camptothecin (1b), respectively, have been prepared. The 20R analogue 1a was 10-100 times less active than the natural 20(S)-camptothecin

  描述了通过分离前体缩酮5的非对映加合物4a和4c来分离三环酮（3a + 3b）的方法。光学纯度为100％的再生对映异构体3a和3b代表了分别制备20（R）-喜树碱（1a）和20（S）-喜树碱（1b）的关键中间体。在9KB和9PS细胞毒性试验中，20R类似物1a的活性比天然20（S）-喜树碱（1b）低10-100倍，在体内L-1210白血病试验中几乎无效，与高效天然活性化合物相比1b。
• Antitumor agents. III. A novel procedure for inversion of the configuration of a tertiary alcohol related to camptothecin.
  作者：Hirofumi TERASAWA、Masamichi SUGIMORI、Akio EJIMA、Hiroaki TAGAWA

  DOI：10.1248/cpb.37.3382

  日期：——

  As part of our attempts to employ the unnatural (R)-type compound (8), which was produced by optical resolution of the pyranoindolizine 6, in the synthesis of natural (20S)-camptothecin, inversion of the configuration at the tertiary alcohol of the (4R)-pyranoindolizine 11 to give the (4S)-isomer 14 was achieved in 33% yield via the methanesulfonate 12.

  作为我们尝试将非天然（R）型化合物（8）用于合成天然（20S）-喜树碱的一部分，该化合物（8）是通过吡咯吲哚啉（6）的光学拆分得到的，我们成功实现了吡咯吲哚啉（11）中三级醇的构型反转，以33%的产率得到了（4S）-异构体（14），途径是通过甲磺酸盐（12）。
• Asymmetric synthesis of (S)-camptothecin
  作者：Akio Ejima、Hirofumi Terasawa、Masamichi Sugimori、Hiroaki Tagawa

  DOI：10.1016/s0040-4039(00)99086-5

  日期：1989.1

  The title compound was synthesized via a novel diastereoselective ethylation process from indolizine derivative 5a bearing N-tosyl-(R)-proline.

  通过新颖的非对映选择性乙基化方法，从带有N-甲苯磺酰基-脯氨酸的吲哚嗪衍生物5a合成标题化合物。
• [EN] CONJUGATES OF A CELL-BINDING MOLECULE WITH CAMPTOTHECIN ANALOGS<br/>[FR] CONJUGUÉS D'UNE MOLÉCULE DE LIAISON CELLULAIRE AVEC DES ANALOGUES DE CAMPTOTHÉCINE
  申请人：HANGZHOU DAC BIOTECH CO LTD

  公开号：WO2021212638A1

  公开（公告）日：2021-10-28

  Provided are conjugates of camptothecin analogs with a cell-binding molecule of formula (I), wherein R1, R2, R3, R4, R5, X, L, n, m, T and ----- are defined herein. It also provides methods of making the conjugates of camptothecin analogs to a cell-binding agent, as well as methods of using the conjugates in targeted treatment of cancer, infection, and immunological disorders.

  提供了与公式（I）中的细胞结合分子结合的紫杉醇类似物的共轭物，其中R1、R2、R3、R4、R5、X、L、n、m、T和-----在此定义。还提供了制备紫杉醇类似物与细胞结合剂的共轭物的方法，以及在靶向治疗癌症、感染和免疫性疾病中使用这些共轭物的方法。
• 喜树碱衍生物及其制备方法和应用
  申请人：青岛海洋生物医药研究院股份有限公司

  公开号：CN110590796B

  公开（公告）日：2022-07-15

  本发明涉及一种具有如式(I)所示结构的化合物、其立体异构体和药学上可接受的盐形式，也涉及所述化合物的制备方法、包含治疗有效剂量的所述化合物的药物组合物，以及其在用于制备预防和/或治疗癌症中的用途。本发明提供的化合物是一类结构新颖的在母环的10,11位引入亚甲二氧基、7‑位引入不同取代基团的喜树碱衍生物，其制备方法原料易得，合成方法简单，纯化方式简便快捷，并且本发明所述化合物具有极好的体外细胞毒活性和优秀的体内抗肿瘤效果，因此此类化合物具有广泛的药用前景。