DB-67 | 220913-32-6

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 英文名称: DB-67
• 英文别名: 7-tert-butyldimethylsilyl-10-hydroxy-camptothecin；silatecan；AR-67 lactone；(19S)-10-[tert-butyl(dimethyl)silyl]-19-ethyl-7,19-dihydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4(9),5,7,10,15(20)-heptaene-14,18-dione
• CAS: 220913-32-6
• 化学式: C₂₆H₃₀N₂O₅Si
• 分子量: 478.62
• InChiKey: XUSKJHCMMWAAHV-SANMLTNESA-N

物化性质

• 熔点：
  255-257 °C (decomp)(Solv: ethanol (64-17-5); ligroine (8032-32-4))
• 沸点：
  753.9±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.33±0.1 g/cm3(Predicted)

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  34
• 可旋转键数：
  3
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.42
• 拓扑面积：
  100
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  6

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  DB-67 在 4-二甲氨基吡啶 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 生成
  参考文献：
  名称：

  A Versatile Prodrug Approach for Liposomal Core-Loading of Water-Insoluble Camptothecin Anticancer Drugs

  摘要：

  We describe a versatile prodrug strategy for loading the liposomal lumen with water-insoluble camptothecins. The procedure involves conversion of an active camptothecin analogue to a 20-OR omega-aminoalkanoanic ester prodrug in which R = CO[CH(2)](n)()NH(2) and n = 1-3. The basic amino group of the prodrug serves three roles. First, at pH ranges of 3-5, the amine enhances aqueous solubility. Second, it enhances responsiveness to a transmembrane ammonium sulfate gradient across the liposomal bilayer, thereby facilitating active loading of the agent into the liposomal aqueous core. Third, at a physiological pH of 7 or above (the pH to be encountered following drug release at the tumor site), the nucleophilicity of the amine manifests itself and cyclization to the C-21 carbonyl carbon occurs. This cyclization triggers a rapid and convenient nonenzymatic decomposition process that releases active camptothecin. Accordingly, this novel liposomal approach offers a potential system for tumor-targeting prodrugs of many water-insoluble camptothecins, including the highly lipophilic and clinically attractive analogues SN-38, 9-nitrocamptothecin and DB-67. The rate of formation of the active agent at the tumor site can be controlled through the selection of n (the length of the alkyl spacer group).

  DOI：

  10.1021/ja0256212
• 作为产物：
  描述：

  2-(3-tert-butyldimethylsilanyloxyphenyl)-1,3-dithiane 在 盐酸 、 tin 、 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 正丁基锂 、 水 、 硝酸 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 、 tetra-n-butylammoniumfluoride trihydrate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 甲醇 、 正己烷 、 丙酮 为溶剂， 反应 43.5h， 生成 DB-67
  参考文献：
  名称：

  METHODS AND SYSTEMS FOR CAMPTOTHECIN ANALOG SYNTHESIS

  摘要：

  提供了制备伯氨喋啉类似物和中间体的方法和系统。方面包括使用合成材料制备伯氨喋啉类似物和中间体的更安全和更低成本的方法。在另一个方面，这些方法和系统可以实现伯氨喋啉类似物的产量大于约0.4%。

  公开号：

  US20160115183A1

文献信息

• Synthesis and biological assays of E-ring analogs of camptothecin and homocamptothecin
  作者：R TANGIRALA、S ANTONY、K AGAMA、Y POMMIER、B ANDERSON、R BEVINS、D CURRAN

  DOI：10.1016/j.bmc.2006.05.073

  日期：2006.9.15

  Analogs of the anti-tumor agent camptothecin with both closed E-rings (lactone and ether) and open E-rings (reduced acid, hydrazide, and protected Weinreb amide) have been prepared and tested in topoisomerase and cellular assays. The results provide insights into the structural features of the camptothecin E-ring that affect biological activity.

  已经制备了具有封闭的E环（内酯和醚）和开放的E环（还原酸，酰肼和受保护的Weinreb酰胺）的抗肿瘤剂喜树碱的类似物，并在拓扑异构酶和细胞分析中进行了测试。结果为喜树碱E环影响生物活性的结构特征提供了见识。
• Kinetics and Mechanisms of Activation of α-Amino Acid Ester Prodrugs of Camptothecins
  作者：Lin Song、Robert Bevins、Bradley D. Anderson

  DOI：10.1021/jm060016l

  日期：2006.7.1

  quantitative conversion to their pharmacologically active lactones via a nonenzymatic mechanism that at pH 7.4 is favored over direct hydrolysis. The alternate pathway involves the reversible intramolecular nucleophilic amine attack at the camptothecin E-ring carbonyl to generate a lactam (I) followed by a second intramolecular reaction to produce a bicyclic hemiortho ester (I'). The intermediates were isolated

  NMR光谱法和定量动力学分析表明，抗肿瘤剂喜树碱的α-氨基酸酯前药和更有效的亲脂性硅酸盐酯类似物DB-67可通过非酶机制进行定量转化为其药理活性内酯。 pH 7.4优于直接水解。替代途径涉及在喜树碱E-环羰基上可逆的分子内亲核胺攻击，以生成内酰胺（I），然后进行第二次分子内反应，以生成双环半原酸酯（I'）。分离出中间体，并使用NMR光谱法显示其在DMSO中以半原酸酯为主导的明显平衡存在。在37°C下于水性缓冲液（pH 3.0和7.4）中监测喜树碱或含有α-NH（2）或α-NHCH（3）及其相应半甲酸酯的DB-67前药的转化率与时间的关系，动力学数据适合基于所提出机制的模型。结果表明，虽然前药在pH 3时相对稳定，但在生理条件下（pH 7.4），前药及其相应的半甲酸酯中间体都容易释放内酯。发现在体外使用人乳腺癌细胞系（MDA-MB-435S），甘氨酸酯及其半原酸酯比N-甲基甘氨酸或其相应的半
• The Novel Silatecan 7-<i>tert</i>-Butyldimethylsilyl-10-hydroxycamptothecin Displays High Lipophilicity, Improved Human Blood Stability, and Potent Anticancer Activity
  作者：David Bom、Dennis P. Curran、Stefan Kruszewski、Stephen G. Zimmer、J. Thompson Strode、Glenda Kohlhagen、Wu Du、Ashok J. Chavan、Kimberly A. Fraley、Alex L. Bingcang、Lori J. Latus、Yves Pommier、Thomas G. Burke

  DOI：10.1021/jm000144o

  日期：2000.10.1

  incorporated, as its active lactone form, into cellular and liposomal bilayers. In addition, the dual 7-alkylsilyl and 10-hydroxy substitution in 14 enhances drug stability in the presence of human serum albumin. Thus, the net lipophilicity and the altered human serum albumin interactions together function to promote the enhanced blood stability. In vitro cytotoxicity assays using multiple different cell

  我们描述了B和A，B环修饰喜树碱的合理设计和合成。与临床相关的喜树碱类似物相比，7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基喜树碱（DB-67，14）中的关键α-羟基-δ-内酯药效基团在人血液中显示出优异的稳定性。在人类血液中，14在130分钟处显示为（1/2），内酯百分比为平衡值30％。叔丁基二甲基甲硅烷基使新试剂的亲脂性比喜树碱高25倍，并且14以其活性内酯的形式容易并入细胞和脂质体双层中。另外，在人血清白蛋白存在下，14中的7-烷基甲硅烷基和10-羟基双取代增强了药物稳定性。从而，净亲脂性和人类血清白蛋白相互作用的改变共同促进血液稳定性的增强。使用源自八种不同肿瘤类型的多种不同细胞系的体外细胞毒性试验表明，14种具有与喜树碱和10-羟基喜树碱以及FDA批准的喜树碱类似物拓扑替康和CPT-11相当的功效。此外，无细胞裂解分析显示14活性高，并且比喜树碱或SN-38形成更稳定的top1裂解复合物
• Semisynthesis of DB-67 and other silatecans from camptothecin by thiol-promoted addition of silyl radicals
  作者：W Du

  DOI：10.1016/s0968-0896(02)00437-6

  日期：2003.2.6

  Thiol- or acid-promoted additions of silyl radicals to camptothecin are reported. At 105 degrees C, mixtures of 7-silyl (favored) and 12-silyl camptothecins are formed alongside substantial amounts of recovered camptothecin. At 160 degrees C, 12-silyl isomers are formed preferentially, but the total mass balance is substantially reduced. The silyl radical addition is featured in short semi-syntheses

  据报道，巯基或酸促进了喜树碱中甲硅烷基的添加。在105摄氏度下，与大量回收的喜树碱同时形成7-甲硅烷基（喜好的）和12-甲硅烷基喜树碱的混合物。在160℃下，优先形成12-甲硅烷基异构体，但是总质量平衡显着降低。由喜树碱和10-羟基喜树碱短时间合成DB-67（7-叔丁基二甲基甲硅烷基-10-羟基喜树碱）的短半合成中具有甲硅烷基自由基的特征。
• Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
  申请人：University of Pittsburgh

  公开号：US06372906B1

  公开（公告）日：2002-04-16

  A method of synthesizing 7-silyl camptothecins and 7-silyl homocamptothecins includes the step of mixing a camptothecin or a homocamptothecin having hydrogen at the C7 position with a silyl radical generator and a silyl radical precursor under conditions to generate a silyl radical. SiR1R2R3 wherein R1, R2 and R3 are independently a C1-10 alkyl group, a C2-10 alkenyl group, a C2-10 alkynyl group, an aryl group, —(CH2)mR11 or SiR12R13R14, wherein m is an integer within the range of 1 through 10 and R11 is a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, F, Cl, a cyano group, —SRc or a nitro group, and wherein R12, R13 and R14 are independently the same or different an alkyl group or an aryl group.

  合成7-硅基喜树碱和7-硅基同喜树碱的方法包括将在C7位置具有氢的喜树碱或同喜树碱与硅基自由基发生剂和硅基自由基前体混合，在条件下生成硅基自由基。其中SiR1R2R3中，R1、R2和R3独立地是C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、—(CH2)mR11或SiR12R13R14，其中m是在1至10范围内的整数，R11是羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、F、Cl、氰基、—SRc或硝基，且R12、R13和R14独立地是相同或不同的烷基或芳基。