1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠 | 203923-89-1

• 分子结构分类: 有机化合物 - 生物碱及其衍生物 - 喜树碱
• 中文名称: 1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠
• 中文别名: (4S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基硅基)乙基)-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮；(4S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基硅基)乙基)-1H-吡喃并[3',4':6,7]氮茚并[1,2-B]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮；(4S)-4-乙基-4-羟基-11-(2-三甲基硅基)乙基)-1H-吡喃并[3",4":6,7]氮茚并[1,2-b]喹啉-3,14(4H,
• 英文名称: (4S)-4-ethyl-4-hydroxy-11-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-1H-pyrano[3':4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione
• 英文别名: Cositecan；(4S)-4-ethyl-4-hydroxy-11-(2-(trimethylsilyl)ethyl)-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione；7-[(2-trimethylsilyl)ethyl]-(20S)-camptothecin；karenitecin；BNP-1350；7-(2'-trimethylsilyl)ethylcamptothecin；(19S)-19-ethyl-19-hydroxy-10-(2-trimethylsilylethyl)-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),2,4,6,8,10,15(20)-heptaene-14,18-dione
• CAS: 203923-89-1
• 化学式: C₂₅H₂₈N₂O₄Si
• 分子量: 448.594
• InChiKey: POADTFBBIXOWFJ-VWLOTQADSA-N

物化性质

• 沸点：
  727.2±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.29±0.1 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  溶于二甲基亚砜

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.96
• 重原子数：
  32
• 可旋转键数：
  4
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.4
• 拓扑面积：
  79.7
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 储存条件：
  -20°C，密闭保存，干燥Conditions: -20°C, store sealed and dry.

制备方法与用途

生物活性

Karenitecin（Cositecan）是一种拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 抑制剂，具有高效的抗肿瘤活性。

靶点

• Topoisomerase I

体外研究

• Karenitecin 是一种拓扑异构酶 I 抑制剂，表现出强烈的抗癌活性。在 A253 细胞中，经过 2 小时处理后，其 IC10、IC50 和 IC90 值分别为 0.01 μM、0.07 μM 和 0.7 μM。
• Karenitecin 引起 DNA 损伤（浓度为 0.01 μM、0.07 μM 和 0.7 μM），并在 A253 细胞中增加 cyclin E 和 cdk2 蛋白表达（浓度分别为 0.07 μM 和 0.7 μM）。
• 在较低浓度时，Karenitecin 显著增强 cyclin B/cdc2 相关激酶活性；而在较高浓度时，则轻微抑制该酶的活性。
• Karenitecin 抑制多种人类结肠癌细胞系（COLO205、COLO320、LS174T、SW1398 和 WiDr），其 IC50 值分别为 2.4 nM、1.5 nM、1.6 nM、2.9 nM 和 3.2 nM。

体内研究

• Karenitecin 通过小鼠腹腔注射（1 mg/kg）对 COLO320 细胞和 COLO205 结肠癌细胞表现出最大增殖抑制，分别达到 61% 和 54%。
• 在给药剂量为 1.0 mg/kg、连续 5 天腹腔注射的情况下，Karenitecin 显著抑制了 Pgp 阴性及 Pgp 阳性异种移植物的生长。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠 在 氘代甲醇 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 48.0h， 以72%的产率得到(4S)-12,12-dideutero-4-ethyl-4-hydroxy-11-[2-(trimethylsilyl)ethyl]-1H-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4H,12H)-dione
  参考文献：
  名称：

  Deuterated analogs of (4S)-4-Ethyl-4-hydroxy-11-[2- (trimethylsilyl)ethyl]-1H-pyrano[3', 4':6,7] indolizino [1,2-b]quinoline-3,14(4H, 12H)-dione and methods of use thereof

  摘要：

  本发明公开了：(i) 两种新的氘代卡瑞特西®类似物，其药用盐和/或衍生物；(ii) 所述新的氘代卡瑞特西®类似物的合成方法，其药用盐和/或衍生物；(iii) 包括所述新的氘代卡瑞特西®类似物、其药用盐、衍生物和/或可选地一个或多个额外的化疗药物的药用配方；以及(iv) 对需要的受试者进行所述新的氘代卡瑞特西®类似物、其药用盐、衍生物和/或可选地一个或多个额外的化疗药物的给药方法。

  公开号：

  US20120282261A1
• 作为产物：
  描述：

  3-三甲基硅基丙酸 在 吡啶 、 草酰氯 、 叔丁基锂 、 对甲苯磺酸 、 溶剂黄146 作用下， 以 乙醚 、 二氯甲烷 、 甲苯 、 正戊烷 为溶剂， 反应 30.5h， 生成 1,4-二甲基-7-异丙基甘菊环-3-磺酸钠
  参考文献：
  名称：

  Methods for the total chemical synthesis of enantiomerically-pure 7-(2′-trimethylsilyl)ethyl camptothecin

  摘要：

  本发明披露并声明了五种新颖、高效的合成路线，用于对对映纯度（即99%）的7-(2′-三甲基硅基)乙基喜树碱（BNP1350; 卡瑞尼喜树碱; 科西替坎）进行全合成。这些合成方案是首次披露了使用一种高度新颖的直接、非线性和汇聚的合成策略来合成7-(2′-三甲基硅基)乙基喜树碱，该策略涉及将关键的C7-(三甲基硅基)乙基侧链的A环关键合成子与对映纯的三环吡啶酮进行退火；而不是通过传统方法，该传统方法将C7-(三甲基硅基)乙基侧链作为最终合成步骤添加到完全合成的喜树碱母体化合物上。自从利用具有预安装的三甲基硅基乙基侧链的A环进行合成后，本文报告的当前新颖合成方法可以通过用具有理想功能化的硝基或保护氨基苯基羧基A环作为起始物质，扩大范围制备广泛的与药物相关的A环取代BNP1350类似物。

  公开号：

  US08722886B1

文献信息

• [EN] PROCESS FOR MAKING CAMPTOTHECIN DERIVATIVES<br/>[FR] PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE CAMPTOTHECINE
  申请人：BIONUMERIK PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2005061517A1

  公开（公告）日：2005-07-07

  A process for synthesizing highly lipophilic derivatives of camptothecin. The process includes reacting dissolved, underivatized camptothecin with a silylated heterocyclic compound in a modified Minisci-type alkylation reaction to produce 7-substituted derivatives of camptothecin.

  一种合成高脂溶性紫杉醇衍生物的过程。该过程包括将溶解的未衍生紫杉醇与硅烷化杂环化合物在改良的Minisci型烷基化反应中反应，以产生紫杉醇的7-取代衍生物。
• Process for making camptothecin derivatives
  申请人：BioNumerik Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US07030243B1

  公开（公告）日：2006-04-18

  A process for synthesizing highly lipophilic derivatives of camptothecin. The process includes reacting dissolved, underivatized camptothecin with a silylated heterocyclic compound in a modified Minisci-type alkylation reaction to produce 7-substituted derivatives of camptothecin.

  一种合成高脂溶性紫杉醇衍生物的过程。该过程包括将溶解的未衍生的紫杉醇与硅烷化的杂环化合物在改良的Minisci型烷基化反应中反应，以产生紫杉醇的7-取代衍生物。
• [EN] HIGHLY LIPOPHILIC CAMPTOTHECIN DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE CAMPTOTHECINE HAUTEMENT LIPOPHILE
  申请人：BIONUMERIK PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：WO1998035940A1

  公开（公告）日：1998-08-20

  (EN) This invention relates to novel derivatives of camptothecin, and will, particularly to derivatives having a substitution at the C-7 position, or at one of the C-9, C-10, C-11 or C-12 positions, or to disubstituted derivatives having a first substitution at C-7 and a second at one of C-9, C-10, C-11 or C-12. The invention also includes methods of using the compounds as Topoisomerase I inhibitors to treat patients with cancer. The invention also includes pharmaceutical formulations which consist of the novel compounds in solution or suspension with one or more pharmaceutical excipients or diluents.(FR) Cette invention porte sur de nouveaux dérivés de camptothécine, et notamment sur des dérivés ayant une substitution à la position C-7 ou à au moins une des positions C-9, C-10, C-11 ou C-12, ou sur des dérivés disubstitués ayant une première substitution en C-7 et une seconde au niveau d'une des positions C-9, C-10, C-11 ou C-12. Cette invention porte également sur des procédés d'utilisation des composés agissant comme inhibiteurs de Topoisomérase I pour traiter les patients atteints d'un cancer. Cette invention porte encore sur des formulations pharmaceutiques comprenant les nouveaux composés dans une solution ou une suspension avec un ou plusieurs excipients ou diluants pharmaceutiques.

  该发明涉及新型的喜树碱衍生物，特别是具有在C-7位置或C-9、C-10、C-11或C-12位置之一的取代基的衍生物，或具有第一取代基在C-7和第二取代基在C-9、C-10、C-11或C-12之一的双取代衍生物。该发明还包括将这些化合物用作拓扑异构酶I抑制剂治疗患有癌症的患者的方法。该发明还包括将这些新化合物与一个或多个药物载体或稀释剂溶解或悬浮在一起的药物制剂。
• [EN] HIGHLY LIPOPHILIC CAMPTOTHECIN DERIVATIVES<br/>[FR] DERIVES DE CAMPTOTHECINE HAUTEMENT LIPOPHILES
  申请人：BIONUMERIK PHARMACEUTICALS, INC.

  公开号：WO1998007727A1

  公开（公告）日：1998-02-26

  (EN) Compounds having formula (I), wherein R1 is acyl of formula -C(O)R2 wherein R2 is C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl or aryl; or R1 is C2-8 alkenyl or C2-8 alkynyl, each of which is optionally substituted by one or more halogen atoms, hydroxy groups, C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy groups; or R1 is halo; oxo, in which case the 1,2- and 6,7-ring double bonds are replaced by a single 2,6-ring double bond; or -S-R3, wherein R3 is C1-6 alkyl, aryl or halo- or C1-6 alkyl-substituted aryl; or R1 is -S(O)-C1-6 alkyl; -OSO2CF3; or -SiR8R9R10, -R5-SiR8R9R10 or -S-R5-SiR8R9R10 wherein R5 is C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene or C2-6 alkynylene and each of R8, R9 and R10 is individually hydrogen or C1-6 alkyl; and R11 is hydrogen, hydroxy or a hydroxy-protecting group which protects the hydroxy group against triflylation; in the form of the free bases or pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof are highly lipophilic, lactone stable, do not require metabolic activation, and are anti-neoplastic compounds.(FR) La présente invention concerne des composés de formule (I): où R1 est un acyle de formule -C(O)R2 où R2 est alkyle C1-6, alcényle C2-6, alkynyle C2-6 ou aryle; ou R1 est alcényle C2-8 ou alkynyle C2-8, chacun étant facultativement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par des groupes hydroxy, par des groupes alkyle C1-6 ou alcoxy C1-6; ou R1 est halo; oxo, auquel cas les doubles liaisons du noyau 1,2 et 6,7 sont remplacées par une seule double liaison du noyau 2,6; ou -S-R3, où R3 est alkyle C1-6, aryle ou aryle à substitution halo- ou alkyle C1-6; ou R1 est S(O)- alkyle C1-6; -OSO2CF3; ou -SiR8R9R10, -R5-SiR8R9R10 ou -S-R5-SiR8R9R10 où R5 est alkylène C1-6, alcénylène C2-6 ou alkynylène C2-6 et R8, R9 et R10 sont chacun individuellement hydrogène ou alkyle C1-6; et R11 est hydrogène, hydroxy ou un groupe inhibant l'hydroxy protégeant le groupe hydroxy contre la triflylation; sous la forme de bases libres ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables, lesquels composés sont hautement lipophiles, stables à la lactone, ne requièrent pas d'activation métabolique, et sont des composés anti-néoplasiques.

  化合物的化学式为(I)，其中R1是式为-C(O)R2的酰基，其中R2是C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基或芳基；或者R1是C2-8烯基或C2-8炔基，其中每个基团可以选择性地被一个或多个卤素原子，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基取代；或者R1是卤素；氧代，此时1,2- 和6,7-环双键被单个2,6-环双键替代；或-S-R3，其中R3是C1-6烷基，芳基或卤素或C1-6烷基取代的芳基；或R1是-S（O）-C1-6烷基；-OSO2CF3；或-SiR8R9R10，-R5-SiR8R9R10或-S-R5-SiR8R9R10，其中R5是C1-6亚烷基，C2-6亚烯基或C2-6炔基，R8，R9和R10各自独立地是氢或C1-6烷基；R11是氢，羟基或保护羟基的羟基保护基，用于保护羟基免受三氟甲基化作用；以自由碱或药学上可接受的酸加合盐的形式存在，具有高脂溶性，稳定的内酯，不需要代谢激活，并且是抗肿瘤化合物。
• Highly lipophilic camptothecin derivatives
  申请人：BioNumerik Pharmaceuticals, Inc.

  公开号：US05910491A1

  公开（公告）日：1999-06-08

  Novel compounds, formulations and methods of treating patients with cancer are provided for in this invention. The compounds are derivatives of camptothecin, and specifically relate to compounds having novel substitutions at the C-7 position of the camptothecin scaffold B-ring. The formula I compounds are highly lipophilic, lactone stable, do not require metabolic activation, and are potent antineoplastic compounds.

  本发明提供了治疗癌症患者的新化合物、配方和方法。这些化合物是喜树碱的衍生物，具体涉及在喜树碱支架B环的C-7位置具有新的取代基的化合物。公式I的化合物具有高度脂溶性、内酯稳定性，不需要代谢活化，是有效的抗肿瘤化合物。