N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺 | 414864-00-9

• 物质功能分类: 生物化工 - 抑制剂 - 表观遗传学(Epigenetics)
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 肉桂酸及其衍生物
• 中文名称: N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺
• 中文别名: 苯林若斯特；贝利司他(PXD101)
• 英文名称: belinostat
• 英文别名: PXD101；2-Propenamide, N-hydroxy-3-[3-[(phenylamino)sulfonyl]phenyl]-；N-hydroxy-3-[3-(phenylsulfamoyl)phenyl]prop-2-enamide
• CAS: 414864-00-9
• 化学式: C₁₅H₁₄N₂O₄S
• 分子量: 318.353
• InChiKey: NCNRHFGMJRPRSK-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  142 - 145°C
• 密度：
  1.427±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于DMSO（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  22
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.0
• 拓扑面积：
  104
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  5

安全信息

• 海关编码：
  2935009090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  -20℃

制备方法与用途

生物活性

Belinostat (PXD101, NSC726630, PX-105684) 是一种新型HDAC抑制剂，无细胞试验中IC50为27 nM，对耐Cisplatin的肿瘤具有活性。Belinostat 可诱导自噬。

靶点

Target	Value
HDAC (Cell-free assay)	27 nM

体外研究

Belinostat 抑制多种肿瘤细胞生长，包括 A2780, HCT116, HT29, WIL, CALU-3, MCF7, PC3 及 HS852。其 IC50 值为 0.2 到 0.66 μM。Belinostat 对抗 Cisplatin 和 doxorubicin 的 A2780 细胞衍生的 A2780/cp70 和 2780AD 细胞活性较低。Belinostat 通过诱导 PARP 分裂和组蛋白 H3/H4 的乙酰化而诱导细胞凋亡。Belinostat 抑制膀胱癌细胞生长，尤其是 5637 细胞，在 G0-G1 期积累、S 期下降、G2-M 期上升。Belinostat 抑制细胞生长的活性不受多重耐药表现型的影响，但 docetaxel 的活性明显受影响。Belinostat 可以增强 docetaxel 或 carboplatin 抑制 OVCAR-3 和 A2780 细胞的活性，并且作用于卵巢癌细胞系也增强微管乙酰化作用。最新研究表明，Belinostat 在 TGF-β 信号依赖机制中激活蛋白激酶 A 并降低 survivin mRNA。

体内研究

在 A2780 和 A2780/cp70 移植瘤中以 10 mg/kg 剂量处理 Belinostat，明显延迟肿瘤生长，且对动物体重没有影响。Belinostat 在鼠膀胱细胞中诱导 p21WAF1、HDAC 核心和细胞通讯基因表达。在 A2780 移植瘤中以 100 mg/kg 剂量单独处理 Belinostat，产生抗癌功效，肿瘤抑制率（TGI）达47%，这种抑制具有剂量依赖性。100 mg/kg Belinostat 和 40 mg/kg Carboplatin 联用可以延迟肿瘤生长至从18.6天到22.5天。Bortezomib和Belinostat联用，明显抑制肿瘤，作用于携带抗Bortezomib UMSCC-11A移植瘤的鼠显示肠胃毒性。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺 在 吡啶 、 四(三苯基膦)钯 、 氢氟酸 、 溶剂黄146 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 水 、 乙腈 为溶剂， 反应 64.75h， 生成
  参考文献：
  名称：

  设计，合成和生物学评估目标水溶性基于异羟肟酸的HDACi衍生物作为前药。

  摘要：

  设计并合成了四种化合物T1，T2，T3和T4，作为伏立诺他和Belinostat衍生物作为目标水溶性前药。Vorinostat衍生物T1和T2的水溶性比Vorinostat高400-600倍，而Belinostat衍生物T3和T4的水溶性比Belinostat高600-750倍。在不存在或存在β-D-葡糖醛酸糖苷酶的情况下，评价了四种化合物对肿瘤细胞系HT-29和Hut-78的抑制活性。在存在β-D-葡糖醛酸糖苷酶的情况下，T1和T2的抑制作用与伏立诺他相当，但在不存在β-D-葡糖醛酸糖苷酶的情况下的抑制作用高于10μM。因此，T1和T2是有希望成为目标水溶性前药的体内研究的有希望的候选者。

  DOI：

  10.1111/cbdd.13577
• 作为产物：
  描述：

  sodium 3-carboxybenzenesulfonate 在 吡啶 、 盐酸 、 氯化亚砜 、 钾硼氢 、 草酰氯 、 水 、 lithium chloride 、 sodium hydroxide 、 2-碘酰基苯甲酸 作用下， 以 四氢呋喃 、 N,N-二甲基甲酰胺 为溶剂， 反应 7.67h， 生成 N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺
  参考文献：
  名称：

  一种适合工业化生产的贝利司他合成方法

  摘要：

  本发明提供了一种改进的贝利司他的合成方法，该方法以间羧基苯磺酸钠为起始物料，经酯化、酰化及苯胺缩合、还原、氧化、Wittig-Horner缩合及水解、酰化及羟胺缩合6个步骤制备得到，该方法缩短了生产时间，提高了反应收率，且增强了生产的安全性并减少环境污染，更适合工业化生产。

  公开号：

  CN104478769B

文献信息

• 一种贝利司他的制备方法
  申请人：安徽省庆云医药股份有限公司

  公开号：CN109336788A

  公开（公告）日：2019-02-15

  本发明公开了一种贝利司他的制备方法，包括：以间氯苯磺酸与苯胺为原料进行酰胺化反应得到3‑氯‑N‑苯基苯磺酰胺；以3‑氯‑N‑苯基苯磺酰胺与丙烯酸乙酯为原料进行Heck反应得到3‑烯丙酸乙酯‑N‑苯基苯磺酰胺；以3‑烯丙酸乙酯‑N‑苯基苯磺酰胺与盐酸羟胺为原料发生羟胺化反应得到所述贝利司他。本发明提出的贝利司他的制备方法，其原料廉价易得，操作方便简单，路线新颖、绿色环保，收率高，制备得到的贝利司他纯度好。
• [EN] METAL COMPLEXES HAVING THERAPEUTIC APPLICATIONS<br/>[FR] COMPLEXES MÉTALLIQUES AYANT DES APPLICATIONS THÉRAPEUTIQUES
  申请人：ROYAL COLLEGE SURGEONS IRELAND

  公开号：WO2018015493A1

  公开（公告）日：2018-01-25

  A metal complex has the general formula (I), in which: R-Z is a HDAC inhibitor in which Z a terminal hydroxamate group; M is a redox active metal; n+ is the positive charge on the complex cation; Bn- is a balancing counterion; Z binds to M via O,O' bidendate coordination; and formula (A) is a nitrogen donor ligand selected from a bipyridine ligand or a phenanthroline ligand or phenanthroline-type ligand with the proviso that R-Z is not a dual HDAC/PARP inhibitor.

  一个金属配合物具有通式(I)，其中：R-Z是一种HDAC抑制剂，其中Z是一个末端羟羧酸酯基团；M是一个氧化还原活性金属；n+是配合物阳离子的正电荷；Bn-是平衡的对离子；Z通过O,O'双齿配位与M结合；通式(A)是从双吡啶配体或菲啰啉配体或菲啰啉型配体中选择的氮配体，但要求R-Z不是双重HDAC/PARP抑制剂。
• 一种贝利司他异构体的制备方法
  申请人：深圳万乐药业有限公司

  公开号：CN105367455B

  公开（公告）日：2017-10-24

  本发明提供一种贝利司他顺式异构体的制备方法，该方法以3‑苯基氨基磺酰基苯甲醛为起始原料，经Wittig缩合反应，水解，氯化反应，羟胺缩合反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物，混合物中Belinostat顺式异构体的含量较现有技术有显著的提高。对反应得到Belinostat和Belinostat异构体混合物采用反相高效制备液相色谱法进行分离纯化，梯度洗脱得到纯度99%以上的符合Belinostat有关物质检查中杂质对照品要求的Belinostat异构体。
• 贝利司他的绿色合成方法
  申请人：瑞阳制药股份有限公司

  公开号：CN109265377B

  公开（公告）日：2021-01-22

  本发明属于医药化工技术领域，具体的涉及一种贝利司他的绿色合成方法。以水为溶剂，羟胺的盐与碱性化合物反应，得到游离羟胺溶液；将化合物I加入至游离羟胺溶液中进行反应，反应完成后，加入酸调节pH至2‑9，析出固体，过滤、水洗即得贝利司他。该合成方法避免了有机溶剂的大量使用，操作简便，反应路线短，成本低，以水为溶剂绿色无污染，环境友好，提高了反应收率和目标产物的纯度，更加适合工业化放大生产的需求。
• Macrocyclization <i>via</i> remote <i>meta</i>-selective C–H olefination using a practical indolyl template
  作者：Pengfei Zhang、Zhiwei Jiang、Zhoulong Fan、Guoshuai Li、Qingxue Ma、Jun Huang、Jinghong Tang、Xiaohua Xu、Jin-Quan Yu、Zhong Jin

  DOI：10.1039/d3sc01670f

  日期：——

  different sizes and linkages remains a great challenge via transition metal-catalysed intramolecular C–H activation. Herein, we disclose an efficient macrocyclization strategy via Pd-catalysed remote meta-C–H olefination using a practical indolyl template. This approach was successfully employed to access macrolides and coumarins. In addition, the intermolecular meta-C–H olefination also worked well and

  通过过渡金属催化的分子内 C-H 活化合成具有不同尺寸和键的大环化合物仍然是一个巨大的挑战。在此，我们公开了一种使用实用的吲哚基模板通过Pd 催化的远程间-C-H 烯化的有效大环化策略。该方法已成功用于获取大环内酯类和香豆素类。此外，分子间间位-C-H烯化反应也表现良好，并以廉价易得的苯磺酰氯为原料合成抗肿瘤药物贝利诺司他为例。值得注意的是，使用催化乙酸铜和分子氧代替银盐作为氧化剂。此外，首次通过原位傅立叶变换红外监测实验和ESI-MS检测到大环芳环钯中间体的形成。