卡巴他赛 | 183133-96-2

• 物质功能分类: 原料药 - 激素及调节内分泌功能类药 - 前列腺素类药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 脂质和类脂质分子 - 异戊烯醇脂质
• 中文名称: 卡巴他赛
• 中文别名: 卡巴他塞；10Beta-二甲氧基多西紫杉醇；达拉菲尼
• 英文名称: carbazitaxel
• 英文别名: Cabazitaxel；(2α,5β,7β,10β,13α)-4-acetoxy-13-({(2R,3S)-3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxy-3-phenylpropanoyl}oxy)-1-hydroxy-7,10-dimethoxy-9-oxo-5,20-epoxy-tax-11-en-2-yl benzoate；4α-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate；Jevtana；4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1-hydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxotax-11-en-13α-yl (2R,3S)-3-tert-butoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenyl-propionate；[(1S,2S,3R,4S,7R,9S,10S,12R,15S)-4-acetyloxy-1-hydroxy-15-[(2R,3S)-2-hydroxy-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]oxy-9,12-dimethoxy-10,14,17,17-tetramethyl-11-oxo-6-oxatetracyclo[11.3.1.03,10.04,7]heptadec-13-en-2-yl] benzoate
• CAS: 183133-96-2
• 化学式: C₄₅H₅₇NO₁₄
• 分子量: 835.946
• InChiKey: BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N

物化性质

• 熔点：
  180 °C
• 沸点：
  870.7±65.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.31
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、DMSO（少许）、甲醇（少许）
• 物理描述：
  Solid

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  2.7
• 重原子数：
  60
• 可旋转键数：
  15
• 环数：
  6.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.58
• 拓扑面积：
  202
• 氢给体数：
  3
• 氢受体数：
  14

ADMET

代谢

Cabazitaxel在肝脏中广泛代谢（>95%），主要由CYP3A4/5同工酶（80%至90%）代谢，其次是由CYP2C8代谢，产生20种不同的代谢物。其中两种代谢物是cabaxitaxel的活性去甲基衍生物，分别被称为RPR112698和RPR123142。Docetaxel是cabazitaxel的另一种代谢物。Cabazitaxel是人类血浆中的主要循环物质。

Cabazitaxel is extensively metabolized in the liver (>95%), mainly by the CYP3A4/5 isoenzyme (80% to 90%), and to a lesser extent by CYP2C8 which results in 20 different metabolites. Two of these metabolites are active demethylated derivatives of cabaxitaxel and referred to as RPR112698 and RPR123142 respectively. Docetaxel is another metabolite of cabazitaxel. Cabazitaxel is the main circulating moiety in human plasma.

来源:DrugBank

毒理性

• 肝毒性

在卡巴他赛用于转移性前列腺癌的临床试验和开放标签研究中，血清酶升高通常没有提及，肝不良事件并未出现在严重不良事件列表中。卡巴他赛的产品标签指出，血清ALT和AST升高超过5倍ULN的发生率在治疗患者中不到1%。卡巴他赛并未与明显黄疸的特异质、临床显著肝损伤的实例明确相关。 卡巴他赛与急性超敏反应有关，这些反应通常发生在初始输注时，很少在随后的给药中出现。急性超敏反应也发生在其他紫杉烷类（多西他赛和紫杉醇）上，这些反应可能很严重，导致急性肝坏死、多器官衰竭和死亡。尽管卡巴他赛尚未有类似的反应报告，但其使用已受到限制。因此，卡巴他赛并未与明显黄疸的特异质、临床显著肝损伤的实例明确相关，但已发现可引起急性超敏反应，这些反应有可能导致急性肝坏死（如同多西他赛和紫杉醇一样）。 可能性评分：E*（未经证实，但怀疑是临床显著肝损伤的罕见原因）。

In the clinical trials and open label studies of cabazitaxel in metastatic prostate cancer, serum enzyme elevations were usually not mentioned and hepatic adverse events did not appear in lists of serious adverse events. The product label for cabazitaxel states that elevations of serum ALT and AST above 5 times ULN occur in less than 1% of treated patients. Cabazitaxel has not been linked convincingly to instances of idiosyncratic, clinically apparent liver injury with jaundice. Cabazitaxel has been linked to acute hypersensitivity reactions that typically occur with the initial infusions and rarely with subsequent administration. Acute hypersensitivity reactions occur with the other taxanes (docetaxel and paclitaxel) which can be severe and lead to acute hepatic necrosis, multiorgan failure and death. While similar reactions have not been reported with cabazitaxel, its use has been limited. Thus, cabazitaxel has not been linked to instances of idiosyncratic, clinically apparent liver injury, but has been found to cause acute hypersensitivity reactions which have the potential to lead to acute hepatic necrosis (as have docetaxel and paclitaxel). Likelihood score: E* (unproven, but suspected rare cause of clinically apparent liver injury).

来源:LiverTox

毒理性

• 蛋白质结合

Cabazitaxel 主要与人血清白蛋白（82%）和脂蛋白（HDL为88%，LDL为70%，VLDL为56%）结合。

Cabazitaxel is mainly bound to human serum albumin (82%) and lipoproteins (88% for HDL, 70% for LDL, and 56% for VLDL).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 吸收

在每三周给予170名实体瘤患者静脉注射卡巴他赛25 mg/m2后，转移性前列腺癌患者的平均Cmax为226 ng/mL（变异系数107%），在1小时输注结束时达到（Tmax）。转移性前列腺癌患者的平均AUC为991 ng·h/mL（变异系数34%）。与泼尼松或泼尼松龙联合使用并不影响卡巴他赛的药代动力学特征。

After an intravenous dose of cabazitaxel 25 mg/m2 every three weeks to a population of 170 patients with solid tumors, the mean Cmax in patients with metastatic prostate cancer was 226 ng/mL (CV 107%) and was reached at the end of the one-hour infusion (Tmax). The mean AUC in patients with metastatic prostate cancer was 991 ng.h/mL (CV 34%). Administration with prednisone or prednisolone do not effect the pharmacokinetic profile of cabazitaxel.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

在静脉输注1小时后，给予的[14C]-卡巴他赛25 mg/m2剂量中，大约80%在2周内被消除。卡巴他赛主要通过粪便以多种代谢物的形式排出（占剂量的76%）；而卡巴他赛及其代谢物通过肾脏排出的比例约占剂量的3.7%（其中2.3%为尿液中未改变的药物）。

After a one-hour intravenous infusion [14C]-cabazitaxel 25 mg/m2, approximately 80% of the administered dose was eliminated within 2 weeks. Cabazitaxel is mainly excreted in the feces as numerous metabolites (76% of the dose); while renal excretion of cabazitaxel and metabolites account for 3.7% of the dose (2.3% as unchanged drug in urine).

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

分布容积（Vss）在稳态时为4,864升（对于BSA中位数为1.84平方米的患者，为2,643升/平方米）。与其他紫杉烷类药物相比，它更能渗透到中枢神经系统。

The volume of distribution (Vss) was 4,864 L (2,643 L/m2 for a patient with a median BSA of 1.84 m2) at steady state. Compared to other taxanes, penetrates the CNS to a greater extent.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

卡巴他赛在转移性前列腺癌患者中的血浆清除率为48.5 L/h（变异系数39%；对于平均体表面积为1.84 m2的患者，清除率为26.4 L/h/m2）。

Cabazitaxel has a plasma clearance of 48.5 L/h (CV 39%; 26.4 L/h/m2 for a patient with a median BSA of 1.84 m2) in patients with metastatic prostate cancer.

来源:DrugBank

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  2942000000

制备方法与用途

卡巴他赛Jevtana（Cabazitaxel）简介

卡巴他赛Jevtana (Cabazitaxel) 是一种微管抑制剂，适用于与泼尼松(Prednisone)或泼尼松龙(Prednisolone)联用治疗之前使用含多烯紫杉醇(Docetaxel)方案激素难治性转移性前列腺癌患者。它通过破坏对有丝分裂和间期细胞功能至关重要的微管网络起作用，从而抑制细胞分裂和引起细胞死亡。

卡巴他赛Jevtana 通过结合并稳定微管蛋白来抑制细胞分裂和肿瘤细胞增殖，而微管蛋白是构成维持细胞形状的骨架中的蛋白质。临床试验已经显示，在整个治疗过程中它能够实现更精准、有效的治疗。

物化性质

• 卡巴他赛为白色或类白色的粉末。
• 它几乎不溶于水，但可溶于乙醇等有机溶剂。

卡巴他赛在不同溶液中的溶解性包括：

• 水中
• 生理盐水中
• PBS缓冲液中
• DMSO和乙醇

此外，卡巴他赛还适用于细胞实验及大鼠等动物实验。

适应症

卡巴他赛Jevtana（Cabazitaxel）与泼尼松联用治疗先前以含多烯紫杉醇方案治疗的激素难治性转移性前列腺癌患者。临床试验表明，它不仅能抑制癌细胞生长、导致癌细胞死亡，还能使肿瘤萎缩，并减缓肿瘤成长或扩散的速度，从而缓解前列腺癌的症状并改善病人的生活质量。

药理作用

卡巴他赛的抗癌作用机制和特点与多西他赛相似，属于抗微管类药物。它通过结合微管蛋白促进其组装成微管，同时阻止这些已组装好的微管解体，使微管稳定并最终抑制细胞有丝分裂及间期细胞功能。

应用

卡巴他赛主要用于与泼尼松联用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。此外，它也被视为一种信号转导通路激酶抑制剂，在多种生物医学研究中应用广泛。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  卡巴他赛 在 甲酸 、 O-(1H-benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 乙腈 为溶剂， 反应 4.08h， 生成
  参考文献：
  名称：

  [EN] FLUORESCENT RHODAMINE DYES WITH ENHANCED CELL PERMEABILITY
  [FR] COLORANTS FLUORESCENTS À BASE DE RHODAMINE À PERMÉABILITÉ CELLULAIRE AMÉLIORÉE

  摘要：

  该发明涉及具有增强细胞渗透性的新型荧光罗丹明染料，其为具有以下一般结构式A的罗丹明4´-异构体：其中Z从O（烷基）、O（芳基）、S（芳基）、S（O）（烷基）、S（O）（芳基）、S（O）2（烷基）、S（O）2（芳基）、S（O）2（-O-烷基）、S（O）2（-O-芳基）、S（O）2NH（烷基）、S（O）2NH（芳基）、S（O）2N（烷基）2、S（O）2N（芳基）2、S（O）2N（烷基）（芳基）、C（O）O（烷基）、C（O）O（芳基）、C（O）（烷基）、C（O）（芳基）、P（O）OH（-NH-烷基）、P（O）OH（-O-烷基）、P（O）OH（-NH-芳基）、P（O）OH（-O-芳基）、P（O）（-O-烷基）2、P（O）（-NH-烷基）2、P（O）OH（-N（烷基）2）、P（O）OH（-N（芳基）2）、P（O）（-N（芳基）2）2、P（O）（-N（烷基）2）（-N（烷基）2）、P（O）（-O-芳基）2、P（O）（-NH-芳基）2、P（O）（-O-烷基）（-O-芳基）、P（O）（-NH-烷基）（-O-芳基）、P（O）（-O-烷基）（-NH-芳基）、P（O）（-NH-烷基）（-NH-芳基）、C（O）OH、C（O）NH（烷基）、C（O）NH（芳基）、CON（烷基）2、CON（芳基）2，特别是C（O）OH、C（O）NH（烷基）、C（O）NH（芳基）、CON（烷基）2、CON（芳基）2、C（O）O（烷基）和C（O）O（芳基），或者任何既非Cl、NH2或NO2又通过立体、离子或键合相互作用与相邻羧基引起邻基效应的基团，导致席洛内酮形式和螺内酯形式之间的平衡向螺内酯形式的转变。该发明还涉及4´-异构体衍生物和探针，其包括将这种4´-异构体偶联到至少一个能够与其他分子相互作用或结合的反应性基团或配体，其中所述反应性基团或配体可以直接或通过连接剂偶联到罗丹明4´-异构体荧光团。该发明的另一个方面涉及将这些化合物和结合物用作显微镜、光谱和其他成像技术中的标记，和/或作为穿透活体或体外固定细胞膜的细胞渗透性物质。

  公开号：

  WO2021160732A1
• 作为产物：
  描述：

  4α-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1β,13α-dihydroxy-7β,10β-dimethoxy-9-oxo-11-taxen-13α-yl (2R,4S,5S)-3-tert-butoxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylate 在 盐酸 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 以71%的产率得到卡巴他赛
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR THE PREPARATION OF CABAZITAXEL INVOLVING C(7) -OH AND C(13) -OH SILYLATION OR JUST C(7) -OH SILYLATION
  [FR] PROCÉDÉS DE PRÉPARATION AMÉLIORÉ DE PRÉPARATION DE CABAZITAXEL IMPLIQUANT LA SILYLATION C(7) -OH ET C(13) -OH OU UNIQUEMENT LA SILYLATION C(7) -OH

  摘要：

  公开号：

  WO2013069027A9
• 作为试剂：
  描述：

  氮气 、 卡巴他赛 、 N-苄氧羰基甘氨酸 、 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺 在 4-二甲氨基吡啶 卡巴他赛 、 二氯甲烷 、 盐酸 、 碳酸氢钠 、 Brine 、 Sodium sulfate-III 、 crude product 作用下， 以 二氯甲烷 为溶剂， 反应 35.0h， 生成 cabazitaxel Cbz-glycinate
  参考文献：
  名称：

  METHODS OF TREATING A SUBJECT AND RELATED PARTICLES, POLYMERS AND COMPOSITIONS

  摘要：

  本文介绍了使用聚合物-药剂颗粒和环糊精聚合物药剂共轭物的组合治疗方法来治疗患有癌症、心血管疾病、自身免疫性疾病或炎症性疾病的受试者。本文还描述了包含聚合物-药剂颗粒和环糊精聚合物药剂共轭物的组合物、剂型和套装。

  公开号：

  US20120213854A1

文献信息

• The synthesis of novel taxoids for oral administration
  作者：Yun-rong Jing、Wei Zhou、Wan-liang Li、Lin-xiang Zhao、Yong-feng Wang

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.11.037

  日期：2014.1

  A group of novel taxoids, with modifications at C-7, C-10, C-3′ and C-14 positions of paclitaxel, was synthesized in order to improve their biological profile by decreasing their affinity with P-glycoprotein (P-gp) and increasing cellular permeability. Most of the new taxoids demonstrated the similar potent cytotoxic activities in MCF-7 human tumor cell line as paclitaxel in vitro. In the permeability

  合成了一组在紫杉醇的C-7，C-10，C-3'和C-14位置进行了修饰的新型类紫杉醇，以通过降低它们与P-糖蛋白（P-gp）的亲和力来改善其生物学特性）并增加细胞通透性。在体外，大多数新的类紫杉醇在MCF-7人肿瘤细胞系中表现出与紫杉醇相似的有效细胞毒性活性。在单层Caco-2细胞的通透性测定中，与紫杉醇相比，大多数化合物在A到B方向上表现出增加的跨细胞转运。其中的化合物T - 13，T - 15和T - 26表现出最高的渗透性，并且其流出率比Ortataxel更好。使用Madin-Darby犬肾（MDCK）-多药耐药-1（MDR1）和MDCK-野生型（WT）评估化合物T - 13和T - 26与P-gp的相互作用。结果表明，T - 13和T - 26是P-gp的底物，具有P-gp介导的外排的抑制作用。因此很明显，紫杉醇在C-7，C-10和C-3'位置的同时修饰显着削弱了其与P-gp的相互作用，并干扰了P-gp介导的外排。
• CABAZITAXEL, RELATED COMPOUNDS AND METHODS OF SYNTHESIS
  申请人：Shanghai Bioman Pharma Limited

  公开号：US20140371474A1

  公开（公告）日：2014-12-18

  The invention provides new cabazitaxel isoserine ester intermediates and new synthetic methods, and a preparation method for the anti-tumour drugs cabazitaxel, docetaxel and paclitaxel from the new cabazitaxel isoserine intermediates.

  这项发明提供了新的卡巴吡嗪异丝氨酸酯中间体和新的合成方法，以及利用这些新的卡巴吡嗪异丝氨酸中间体制备抗肿瘤药物卡巴吡嗪、多西紫杉醇和紫杉醇的制备方法。
• 一种抗肿瘤药物偶联物、制备方法、制剂和应 用
  申请人：浙江大学

  公开号：CN106317067B

  公开（公告）日：2018-04-17

  本发明公开了一种抗肿瘤药物偶联物、制备方法及其纳米胶束制备和应用。本发明提供的偶联物的结构式如式(I)所示，由7‑乙基‑10‑羟基喜树碱和紫杉醇类抗肿瘤药物通过连接键连接而成，其中，L为连接键；R1为苯基或叔丁氧基，R2为乙酰基、H或甲基，R3为H或甲基，步骤简单，制备成本低，稳定性高，安全性好，符合临床用药的要求，适用于大规模工业化生产。本发明还公开如式(I)所示抗肿瘤药物偶联与两亲性聚合物组成的纳米胶束及其抗肿瘤的应用，体内试验显示纳米胶束良好的抗肿瘤效果，具有较好的市场前景与价值。
• [EN] CYCLODEXTRIN-BASED POLYMERS FOR THERAPEUTIC DELIVERY<br/>[FR] POLYMÈRES À BASE DE CYCLODEXTRINE POUR UNE ADMINISTRATION THÉRAPEUTIQUE
  申请人：CERULEAN PHARMA INC

  公开号：WO2011063421A1

  公开（公告）日：2011-05-26

  Methods and compositions relating to CDP-taxane conjugates are described herein.

  这里描述了与CDP-紫杉醇共轭物相关的方法和组合物。
• [EN] NEUROTENSIN RECEPTOR BINDING CONJUGATES AND FORMULATIONS THEREOF<br/>[FR] CONJUGUÉS DE LIAISON AU RÉCEPTEUR DE LA NEUROTENSINE ET FORMULATIONS ASSOCIÉES
  申请人：TARVEDA THERAPEUTICS INC

  公开号：WO2017180834A1

  公开（公告）日：2017-10-19

  Conjugates of an active agent attached to a neurotensin receptor-binding targeting moiety via a linker have been designed. Nanoparticles and microparticles comprising such conjugates can provide improved temporospatial delivery of the active agent and/or improved biodistribution. Methods of making the conjugates, the particles, and the formulations thereof are provided. Methods of administering the formulations to a subject in need thereof are provided, for example, to treat or prevent cancer or other diseases.

  已设计出将活性剂与神经肽受体结合靶向基团通过连接剂连接的共轭物。包含这种共轭物的纳米颗粒和微粒可以提供改善活性剂的时间空间传递和/或改善生物分布的效果。提供了制备这些共轭物、颗粒和其配方的方法。提供了将这些配方用于治疗或预防癌症或其他疾病的方法，例如向需要的受试者施用这些配方的方法。