(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯 | 196404-55-4

• 物质功能分类: 医药中间体 - 原料药中间体
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯类化合物 - 苯酚醚
• 中文名称: (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯
• 中文别名: (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯；(4S,5R)-3-叔丁氧基-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-5-恶唑烷羧酸；多西侧链；多西他赛侧链酸；多西紫杉醇侧链S19
• 英文名称: acide (4S,5R)-N-(tert-butoxycarbonyl)-2-(4-O-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidine carboxylique
• 英文别名: (4S,5R)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2-(p-methoxyphenyl)-4-phenyl-1,3-oxazolidin-5-carboxylic acid；(2*,4S,5R)-N-tert-butoxycarbonyl-2-(4'-methoxy)phenyl-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-formic acid；(4S,5R)-3-(tert-butoxycarbonyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyloxazolidine-5-carboxylic acid；(4S,5R)-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-3,5-oxazolidinedicarboxylic acid 3-tert-butyl ester；(4S,5R)-N-(t-butyloxycarbonyl)-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidinecarboxylic acid；(4S,5R)-3-t-butyloxycarbonyl-2-(4-methoxyphenyl)-4-phenyl-5-oxazolidine carboxylic acid；(4S,5R)-2-(4-methoxyphenyl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidine-5-carboxylic acid
• CAS: 196404-55-4
• 化学式: C₂₂H₂₅NO₆
• 分子量: 399.444
• InChiKey: MSVWUXLRSKRKFZ-PAMZHZACSA-N

物化性质

• 熔点：
  134-138℃
• 沸点：
  573.8±50.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.238

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  3.5
• 重原子数：
  29
• 可旋转键数：
  6
• 环数：
  3.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.36
• 拓扑面积：
  85.3
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  6

安全信息

• 安全说明：
  S24/25
• 海关编码：
  2934999090
• 危险性防范说明：
  P261,P280,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H332,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

概述

(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯是一种医药中间体，可通过三步合成由(2′R,3′S)-苯基异丝氨酸甲酯和对甲基苯甲酸制备得到。

应用

该物质是有机合成与医药中间体，主要用于实验室研发及化工医药合成过程中，主要作为多西他赛的合成中间体。

化学性质

(4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸3-叔丁酯为白色结晶粉末，可溶于甲醇、乙醇和DMSO等有机溶剂。该化合物来源于红豆杉。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯 在 4-二甲氨基吡啶 、 ammonium hydroxide 、 水 、 N,N'-二环己基碳二亚胺 、 三氟乙酸 作用下， 以 吡啶 、 溶剂黄146 、 甲苯 为溶剂， 反应 10.0h， 生成 多西他赛
  参考文献：
  名称：

  [EN] NEW EFFICIENT METHODS FOR THE SYNTHESIS OF TAXANE DERIVATIVES SUCH AS DOCETAXEL AND THEIR STRUCTURAL ANALOGOUS, AND A METHOD FOR THE PREPARATION THEREOF
  [FR] NOUVEAUX PROCÉDÉS EFFICACES POUR LA SYNTHÈSE DE DÉRIVÉS DE TYPE TAXANE TELS QUE LE DOCÉTAXEL ET LEURS ANALOGUES STRUCTURAUX, ET PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE CES DERNIERS

  摘要：

  这项发明涉及一种新型的紫杉醇类药物如多西紫杉醇（Docetaxel）的制备过程。多西紫杉醇是一种临床上已经确立的抗肿瘤药物，主要用于治疗乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。在这项工作中，我们介绍了一种高效简单的多西紫杉醇制备过程，包括以下步骤：a）10-DAB-III与氯乙酸的羟基酰化反应得到化合物2；b）化合物2和3的缩合反应得到化合物4；c）去保护基对甲氧基苯基（PMP）保护基的去保护反应得到化合物5；d）去除化合物5的保护基R1以制备多西紫杉醇；其中，R1是氯乙酰氯等乙酰化试剂，R2是对甲氧基苯基（PMP）等酮和醛，R3是叔丁基等烷基；e）将粗多西紫杉醇快速过滤于短硅胶过滤器上，得到纯度>95%的无水多西紫杉醇；f）结晶化步骤e）的无水多西紫杉醇，得到药用级多西紫杉醇三水合物。在本发明的制备方法中，所使用的保护基易于去除，中间体的纯化方便，生产成本降低，反应步骤较少，产率和纯度较高，并且这些过程可以扩展到商业规模生产。本发明的另一个重要方面是制备药用级多西紫杉醇而无需使用色谱法。

  公开号：

  WO2016098015A1
• 作为产物：
  描述：

  (2R,3S)-N-叔丁氧羰基-3-苯基异丝氨酸甲酯 在 氢氧化钾 、 水 、 4-甲基苯磺酸吡啶 作用下， 以 甲醇 、 甲苯 为溶剂， 生成 (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯
  参考文献：
  名称：

  一种高产多西他赛及其异构体的新方法

  摘要：

  多西他赛及其异构体的侧链是通过施陶丁格环加成反应和以氯苯甲醛为起始原料对氯苯基中间体进行催化加氢而获得的。描述了通过不同取代位置的氯苯基手性胺席夫碱的斯托丁格环加成反应合成三种新型手性氮杂环丁酮衍生物，并在Pd / MgCO 3或Pd / C催化下开环反应得到多西他赛的侧链研究了其高产异构体。最后，获得多西他赛及其异构体。（3 S，4 R）-3-羟基-N -[（S）-（1-苯基）乙基] -4-（2'-氯苯基）-2-氮杂环丁酮的单晶（4c得到），通过X射线衍射确定其构型。由于使用温和的环化反应条件和方便的不对称拆分操作，当使用对氯苯甲醛代替苯甲醛时，环化和氢化的收率急剧增加，多西他赛的总收率高于文献中的结果。当使用邻氯苯甲醛代替苯甲醛时，通过相同的方法获得了多西他赛的异构体。

  DOI：

  10.1002/jhet.5570420430
• 作为试剂：
  描述：

  7β,10β-二甲氧基多西紫杉醇 、 (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯 在 (4S,5R)-2-(4-甲氧基苯基)-4-苯基-3,5-恶唑烷二羧酸 3-叔丁酯 作用下， 以90.1的产率得到
  参考文献：
  名称：

  一种卡巴他赛的合成方法

  摘要：

  本发明涉及一种卡巴他赛Cabazitaxel的合成方法，以化合物10-去乙酰基巴卡亭III为起始原料与保护剂反应对7和10位羟基进行选择性保护，然后对化合物的13位羟基进行选择性保护，脱去7和10位的保护基并进行甲基化反应，脱去13位的保护基并与噁唑烷羧酸侧链进行缩合反应，将缩合产物脱保护获得卡巴他赛。本发明选择合适的保护基以及脱保护方法，最后连接噁唑烷羧酸侧链，具有生产成本低、收率高、反应条件温和、操作简单的特点，特别适合工业化生产。

  公开号：

  CN102659721A

文献信息

• The synthesis of novel taxoids for oral administration
  作者：Yun-rong Jing、Wei Zhou、Wan-liang Li、Lin-xiang Zhao、Yong-feng Wang

  DOI：10.1016/j.bmc.2013.11.037

  日期：2014.1

  A group of novel taxoids, with modifications at C-7, C-10, C-3′ and C-14 positions of paclitaxel, was synthesized in order to improve their biological profile by decreasing their affinity with P-glycoprotein (P-gp) and increasing cellular permeability. Most of the new taxoids demonstrated the similar potent cytotoxic activities in MCF-7 human tumor cell line as paclitaxel in vitro. In the permeability

  合成了一组在紫杉醇的C-7，C-10，C-3'和C-14位置进行了修饰的新型类紫杉醇，以通过降低它们与P-糖蛋白（P-gp）的亲和力来改善其生物学特性）并增加细胞通透性。在体外，大多数新的类紫杉醇在MCF-7人肿瘤细胞系中表现出与紫杉醇相似的有效细胞毒性活性。在单层Caco-2细胞的通透性测定中，与紫杉醇相比，大多数化合物在A到B方向上表现出增加的跨细胞转运。其中的化合物T - 13，T - 15和T - 26表现出最高的渗透性，并且其流出率比Ortataxel更好。使用Madin-Darby犬肾（MDCK）-多药耐药-1（MDR1）和MDCK-野生型（WT）评估化合物T - 13和T - 26与P-gp的相互作用。结果表明，T - 13和T - 26是P-gp的底物，具有P-gp介导的外排的抑制作用。因此很明显，紫杉醇在C-7，C-10和C-3'位置的同时修饰显着削弱了其与P-gp的相互作用，并干扰了P-gp介导的外排。
• 10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法
  申请人：云南汉德生物技术有限公司

  公开号：CN110078686A

  公开（公告）日：2019-08-02

  本发明公开了一种10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ合成卡巴他赛的方法，该方法以10‑去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，在溶剂、催化剂、氯甲酸2,2,2‑三氯乙酯存在下，制备7，10‑(di)Troc‑10‑DAB；然后与多西紫杉醇侧链缩合反应，制备中间体Ⅱ，中间体Ⅱ脱除保护基得到卡巴前体Ⅰ，卡巴前体Ⅰ进一步制备得到卡巴前体Ⅱ，卡巴前体Ⅱ脱硫甲基，然后在酸性条件下水解得到卡巴他赛粗品；卡巴他赛粗品经过重结晶、柱层析、再结晶纯化得含量大于99％卡巴他赛，本发明方法反应条件温和可控，反应部分步骤可一锅反应进行，所用甲基化试剂为无毒试剂、安全可靠、成本低、收率高，制得的产品纯度高，杂质含量少，适于工业化生产和市场推广应用。
• 一种半合成多西他赛方法及其中间体
  申请人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司

  公开号：CN107141272A

  公开（公告）日：2017-09-08

  本发明涉及一种半合成多西他赛方法及其中间体。本发明方法先用氯甲酸‑2,2,2‑三氯乙酯进行10‑DABⅢ上7位和10位碳上羟基保护得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与侧链基团化合物反应制得中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在钯炭的催化下进行加氢反应制得中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在酸性条件下反应得多西他赛粗品，多西他赛粗品再经过提纯即可得到纯品。本发明提供的方法能够使得10‑DABⅢ原料得到充分利用，并且最终所生成的副产物少，最终产品多西他赛纯度高达99.6‑99.9％，其摩尔收率高达73‑82％，能大大提高了10‑DABⅢ的利用率。
• 一种多西他赛的半合成方法
  申请人：重庆市碚圣医药科技股份有限公司

  公开号：CN111138386A

  公开（公告）日：2020-05-12

  一种多西他赛的半合成方法，先将10‑DABⅢ上7位和10位碳上的羟基用氯甲酸‑2，2，2‑三氯乙酯保护得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与五元环侧链缩合反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在盐酸的作用下开环脱去五元环侧链上的保护基制得中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在酸性条件下脱去Troc保护基得到多西他赛。本发明工艺路线简单、反应条件温和，反应过程产生的杂质较少，得到的中间体收率较高且性质稳定，适用于工业化大规模生产。
• Design, synthesis and biological evaluation of paclitaxel-mimics possessing only the oxetane D-ring and side chain structures
  作者：Xing-Xiu Chen、Feng Gao、Qi Wang、Xing Huang、Dan Wang

  DOI：10.1016/j.fitote.2013.10.015

  日期：2014.1

  only of an oxetane D-ring and a C-13 side chain were designed and synthesized on the basis of analysis of structure-activity relationships (SAR) of paclitaxel. In vitro microtubule-stabilizing and antiproliferative assays indicated a moderate weaker activity of the mimics than paclitaxel, but which still represented the first example of simplified paclitaxel analogues with significant anti-tumor biological

  在分析紫杉醇的结构-活性关系（SAR）的基础上，设计并合成了两个仅由氧杂环丁烷D-环和C-13侧链组成的螺旋紫杉醇模拟物。体外微管稳定和抗增殖试验表明，模拟物的活性比紫杉醇弱，但仍代表简化的紫杉醇类似物具有重要的抗肿瘤生物学活性的第一个实例。