孟鲁司特 | 158966-92-8

• 物质功能分类: 原料药 - 呼吸系统用药 - 平喘药
• 分子结构分类: 有机化合物 - 苯丙烷和聚酮 - 直链 1,3-二芳基丙烷
• 中文名称: 孟鲁司特
• 中文别名: (R-(E))-1-(((1-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫)甲基)环丙基乙酸；[R-(E)]-1-[[[1-[3-[2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙基]硫]甲基]环丙烷乙酸；莫特司特
• 英文名称: montelukast
• 英文别名: montelukast acid；Singulair；(R)-montelukast；montelucast；1-(((1-(R)-(3-(2-(E)-(7-chloro-2-quinolinyl)ethenyl)phenyl)-3-(2-(1-hydroxy-1-methylethyl)phenyl)propyl) thio)methyl)cyclopropaneacetic acid；2-[1-[[(1R)-1-[3-[(E)-2-(7-chloroquinolin-2-yl)ethenyl]phenyl]-3-[2-(2-hydroxypropan-2-yl)phenyl]propyl]sulfanylmethyl]cyclopropyl]acetic acid
• CAS: 158966-92-8
• 化学式: C₃₅H₃₆ClNO₃S
• 分子量: 586.195
• InChiKey: UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N

物化性质

• 熔点：
  145-148 °C(Solv: toluene (108-88-3); methanol (67-56-1))
• 沸点：
  750.5±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.272±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  DMF: 2 mg/ml,DMSO: 2 mg/ml,乙醇: insol,PBS (pH 7.2): insol
• 物理描述：
  Solid
• 蒸汽压力：
  4.14X10-21 mm Hg at 25 °C (est)
• 碰撞截面：
  243 Ų [M+H]+ [CCS Type: TW, Method: Major Mix IMS/Tof Calibration Kit (Waters)]

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  7.7
• 重原子数：
  41
• 可旋转键数：
  12
• 环数：
  5.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.31
• 拓扑面积：
  95.7
• 氢给体数：
  2
• 氢受体数：
  5

ADMET

代谢

已经确定，孟鲁司特高度代谢，通常是通过细胞色素P450 3A4、2C8和2C9同工酶。特别是，CYP2C8酶在药物代谢中发挥重要作用。然而，在治疗剂量下，成年和儿科患者的稳态血浆中孟鲁司特代谢物的浓度是检测不到的。

It has been determined that montelukast is highly metabolized and typically so by the cytochrome P450 3A4, 2C8, and 2C9 isoenzymes. In particular, it seems that the CYP2C8 enzymes play a significant role in the metabolism of the drug. Nevertheless, at therapeutic doses, the plasma concentrations of montelukast metabolites are undetectable at steady state in adults and pediatric patients.

来源:DrugBank

代谢

生物转化是通过肝脏广泛进行的，涉及细胞色素P450 3A4和2C9。

Biotransformation /is/ hepatic and extensive involving cytochrome P450 3A4 and 2C9

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

蒙托鲁克司特的代谢命运尚未完全确定，但该药物在大肠和/或肝脏中广泛代谢并在胆汁中排泄。已经识别出几种代谢途径，包括酰基葡萄糖苷酸化以及由几种细胞色素P-450（CYP）同工酶催化的氧化反应。体外研究表明，微粒体P-450同工酶CYP3A4是形成21-羟基代谢物（M5）和一种亚砜代谢物（M2）的主要酶，而CYP2C9是形成36-羟基代谢物（M6）的主要同工酶。其他已识别的代谢物包括一种酰基葡萄糖苷酸（M1）和一种25-羟基（一种酚，M3）类似物。

The metabolic fate of montelukast has not been fully determined, but the drug is extensively metabolized in the GI tract and/or liver and excreted in bile. Several metabolic pathways have been identified including acyl glucuronidation, and oxidation catalyzed by several cytochrome P-450 (CYP) isoenzymes. In vitro studies indicate that the microsomal P-450 isoenzyme CYP3A4 is the major enzyme involved in formation of the 21-hydroxy metabolite (M5) and a sulfoxide metabolite (M2), and CYP2C9 is the major isoenzyme involved in the formation of the 36-hydroxy metabolite (M6). Other identified metabolites include an acyl glucuronide (M1) and a 25-hydroxy (a phenol, M3) analog.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

在口服54.8毫克放射性标记的孟鲁司特后，药物代谢物占循环中放射性活性的不到2%。在放射性研究中，已识别出的孟鲁司特代谢物包括21-羟基（苄基酸的对映异构体，M5a和M5b）和36-羟基（甲醇的对映异构体，M6a和M6b）代谢物。在成人和儿童口服治疗剂量的孟鲁司特后，稳态下血浆中代谢物的浓度低于检测水平。

Following oral administration of 54.8 mg of radiolabeled montelukast, metabolites of the drug represented less than 2% of circulating radioactivity. Montelukast metabolites that have been identified in plasma in radiolabeled studies include the 21-hydroxy (diastereomers of a benzylic acid, M5a and M5b) and the 36-hydroxy (diastereomers of a methyl alcohol, M6a and M6b) metabolites. Following oral administration of therapeutic doses of montelukast, plasma concentrations of metabolites at steady-state in adults and children were below the level of detection.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

代谢

Montelukast 已知的人类代谢物包括 Montelukast 1, 2-二醇、孟鲁司特亚砜、21-羟基孟鲁司特和21(S)-羟基孟鲁司特。

Montelukast has known human metabolites that include Montelukast 1, 2-Diol, montelukast sulfoxide, 21-Hydroxymontelukast, and 21(S)-Hydroxy Montelukast.

来源:NORMAN Suspect List Exchange

毒理性

• 肝毒性

在临床试验中，长期服用孟鲁司特的患者中有1%到2%的人出现了血清转氨酶水平的轻度升高，但在匹配的安慰剂接受者中也有类似的报道率。ALT异常通常是轻度的、无症状的，并且是自限性的。临床上明显的孟鲁司特引起的肝损伤是罕见的；但文献中报告了超过十几例。在这些病例中，损伤发作的潜伏期差异很大，从几天到几年不等。患者表现为食欲不振、恶心、右上象限疼痛、深色尿和黄疸。酶升高的模式通常是混合型的，但已报道了肝细胞损伤或胆汁淤积模式。过敏特征和自身抗体的形成是罕见的。嗜酸性粒细胞增多症经常被报道，但这可能是由基础过敏状况而不是肝损伤引起的。停止药物后，损伤通常在1到4个月内得到解决。

In clinical trials, mild elevations in serum aminotransferase levels were found in 1% to 2% of patients taking montelukast chronically, but similar rates are reported in matched placebo recipients. The ALT abnormalities were usually mild, asymptomatic and self limited. Clinically apparent liver injury from montelukast is rare; but more than a dozen cases reported in the literature. In these cases, the latency to onset of injury was highly variable, ranging from a few days to several years. Patients presented with anorexia, nausea, right upper quadrant pain, dark urine, and jaundice. The pattern of enzyme elevation was usually mixed, but both hepatocellular or cholestatic patterns have been reported. Allergic features and autoantibody formation were rare. Eosinophilia was often reported, but this may have been due to the underlying allergic condition rather than the liver injury. The injury usually resolved within 1 to 4 months of stopping the drug.

来源:LiverTox

毒理性

• 药物性肝损伤

化合物：孟鲁司特

Compound:montelukast

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

药物性肝损伤标注：低药物性肝损伤关注

DILI Annotation:Less-DILI-Concern

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

严重程度等级：3

Severity Grade:3

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

毒理性

• 药物性肝损伤

“标签部分：不良反应”

Label Section:Adverse reactions

来源:Drug Induced Liver Injury Rank (DILIrank) Dataset

吸收、分配和排泄

• 吸收

已经观察到，口服给药后，孟鲁司特（montelukast）能够迅速吸收。该药物的口服生物利用度为64%。此外，似乎早晨正常用餐或晚上摄入高脂肪零食都不会影响孟鲁司特的吸收。

It has been observed that montelukast is quickly absorbed following administration by the oral route. The oral bioavailability documented for the drug is 64%. Furthermore, it seems that having a regular meal in the morning or even a high fat snack in the evening does not affect the absorption of montelukast.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 消除途径

据报道，孟鲁司特及其代谢物几乎全部通过胆汁排入粪便中。

It has been reported that montelukast and its metabolites are almost exclusively excreted in the bile and into the feces.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 分布容积

蒙特柳克斯特的稳态分布容积记录为平均8到11升。

The steady-state volume of distribution recorded for montelukast is an average between 8 to 11 litres.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

• 清除

蒙托鲁克司特的血浆清除率在健康成人中平均为45毫升/分钟。

The plasma clearance documented for montelukast is an average of 45 mL/min when observed in healthy adults.

来源:DrugBank

吸收、分配和排泄

蒙托鲁斯特从胃肠道快速吸收，空腹状态下单次口服10毫克薄膜包衣片（成人）、5毫克咀嚼片（成人）或4毫克咀嚼片（2至5岁儿童）后，分别在3-4、2-2.5或2小时内达到血浆峰浓度。... 早晨与4毫克口服颗粒剂一同摄入高脂肪餐对蒙托鲁斯特的药时曲线下面积（AUC）没有影响；然而，达到血浆峰浓度的时间从2.3小时延长到6.4小时，血浆峰浓度降低了35%。

Montelukast is rapidly absorbed from the GI tract, and peak plasma concentrations are attained within 3-4, 2-2.5, or 2 hours following oral administration in the fasted state of a single 10-mg film-coated (in adults), 5-mg chewable (in adults), or 4-mg chewable (in children 2-5 years of age) tablet, respectively. ... Ingestion of a high-fat meal in the morning with the 4-mg oral granules formulation had no effect on the AUC of montelukast; however, the time to peak plasma concentrations was prolonged from 2.3 hours to 6.4 hours and peak plasma concentrations were reduced by 35%.

来源:Hazardous Substances Data Bank (HSDB)

安全信息

• 危险性防范说明：
  P264,P280,P302+P352,P305+P351+P338,P332+P313,P337+P313,P362
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  2-8°C

制备方法与用途

哮喘治疗药 - 孟鲁司特

孟鲁司特是一种强效口服制剂，属于白三烯受体拮抗剂，能显著改善哮喘炎症指标。它通过抑制体内的白三烯而发挥作用，特别是对I型半胱氨酰白三烯受体有高度的亲和性和选择性，能够有效地抑制由LTC4、LTD4和LTE4产生的生理效应。

目前临床上用于15岁及以上成人哮喘的预防和长期治疗。它不仅可以预防白天和夜间的哮喘症状，还能减轻对阿斯匹林敏感的哮喘患者的症状，并用于缓解季节性过敏性鼻炎引起的打喷嚏、鼻塞、流涕和鼻痒等症状。

生物活性

Montelukast作为白三烯受体拮抗剂，适用于哮喘的持续治疗以及减少季节性过敏症状。它能有效保护肝脏免受损害，减轻过敏反应，并改善呼吸道炎症。

制备方法

孟鲁司特的合成过程复杂且步骤繁多，包括多个化学反应和纯化步骤。以下是主要步骤：

1. 第一步：通过一系列有机反应得到化合物Ⅲ。
2. 第二步：在低温条件下进行硼烷还原反应生成化合物Ⅳ。
3. 第三步：使用锂化试剂对化合物Ⅳ进行官能团转化，形成化合物Ⅴ。
4. 第四步：进行硅烷化和磷酰氯化反应，得到化合物Ⅵ。
5. 第五步：通过环合和氟代反应生成化合物Ⅶ。
6. 第六步：再经过一系列保护基操作及还原反应，最终获得中间体化合物Ⅷ。
7. 第七步：进行甲磺酰化和肼解反应，得到目标产物莫特司特。

整个过程复杂且需要精确控制化学条件以确保高收率。通过上述步骤合成的孟鲁司特单钠盐是哮喘治疗的有效药物之一。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  孟鲁司特 在 sodium hydroxide 作用下， 以 甲醇 为溶剂， 反应 1.0h， 以96%的产率得到Montelukast sodium
  参考文献：
  名称：

  抗哮喘药物孟鲁司特钠的新型实用合成

  摘要：

  摘要 描述了一种新的、实用的抗哮喘药物孟鲁司特钠的合成方法。关键步骤是通过使用 (-)-DIP-Cl 手性还原酮酯 9 合成腈衍生物 4，通过 Wittig 反应合成乙烯基喹啉骨架 16，以及腈 4 与乙烯基喹啉 16 的 Heck 偶联。 该方法操作简单适合原料药的工业化生产。补充材料可用于本文。转至出版商的 Synthetic Communications® 在线版以查看免费的补充文件。图形概要

  DOI：

  10.1080/00397911.2012.684755
• 作为产物：
  描述：

  2-[2-[3(S)-[3-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基]-3-羟基丙基]苯基-2-丙醇 在 sodium methylate 、 溶剂黄146 、 N,N-二异丙基乙胺 作用下， 以 甲醇 、 甲基叔丁基醚 、 重水 、 乙酸乙酯 、 乙腈 为溶剂， 反应 25.0h， 生成 孟鲁司特
  参考文献：
  名称：

  [EN] PROCESSES FOR PREPARATION OF MONTELUKAST SODIUM AND PURIFICATION OF DIOL INTERMEDIATE
  [FR] MÉTHODES DE PRÉPARATION DE MONTÉLUKAST DE SODIUM ET DE PURIFICATION D'UN INTERMÉDIAIRE DIOL

  摘要：

  提供一种通过新颖的蒙特鲁卡斯特胺盐制备蒙特鲁卡斯特钠的方法，其中所选的胺来自1-(1-萘基)乙胺，S-甲基-L-半胱氨酸，二烯基胺或其异构体。还提供了一种用卤代烃和腈作为溶剂的纯化2-(2-(3-(S)-(3-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)-苯基-2-丙醇的方法。

  公开号：

  WO2012077133A1
• 作为试剂：
  描述：

  环庚胺 、 孟鲁司特 在 乙酸乙酯 、 孟鲁司特 作用下， 以 乙酸乙酯 为溶剂， 以to afford 2.7 g的产率得到montelukast cycloheptylammonium
  参考文献：
  名称：

  PROCESS FOR PREPARING MONTELUKAST SODIUM CONTAINING CONTROLLED LEVELS OF IMPURITIES

  摘要：

  本发明涉及一种制备蒙特卢卡斯特或其盐的过程，其中含有最少量的杂质，如脱水杂质（化合物（VI））或环醚杂质（化合物（VIII））。

  公开号：

  US20080188664A1

文献信息

• [EN] S-NITROSOMERCAPTO COMPOUNDS AND RELATED DERIVATIVES<br/>[FR] COMPOSÉS DE S-NITROSOMERCAPTO ET DÉRIVÉS APPARENTÉS
  申请人：GALLEON PHARMACEUTICALS INC

  公开号：WO2009151744A1

  公开（公告）日：2009-12-17

  The present invention is directed to mercapto-based and S- nitrosomercapto-based SNO compounds and their derivatives, and their use in treating a lack of normal breathing control, including the treatment of apnea and hypoventilation associated with sleep, obesity, certain medicines and other medical conditions.

  本发明涉及基于巯基和S-亚硝基巯基的SNO化合物及其衍生物，以及它们在治疗正常呼吸控制缺失方面的用途，包括治疗与睡眠、肥胖、某些药物和其他医疗状况相关的呼吸暂停和低通气。
• Compositions for Treatment of Cystic Fibrosis and Other Chronic Diseases
  申请人：Vertex Pharmaceuticals Incorporated

  公开号：US20150231142A1

  公开（公告）日：2015-08-20

  The present invention relates to pharmaceutical compositions comprising an inhibitor of epithelial sodium channel activity in combination with at least one ABC Transporter modulator compound of Formula A, Formula B, Formula C, or Formula D. The invention also relates to pharmaceutical formulations thereof, and to methods of using such compositions in the treatment of CFTR mediated diseases, particularly cystic fibrosis using the pharmaceutical combination compositions.

  本发明涉及含有上皮钠通道活性抑制剂与至少一种ABC转运蛋白调节剂化合物（A式、B式、C式或D式）的药物组合物。该发明还涉及这些药物配方，以及使用这些组合物治疗CFTR介导的疾病，特别是囊性纤维化的方法。
• [EN] NOVEL COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THEREOF FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISORDERS<br/>[FR] NOUVEAUX COMPOSÉS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT POUR LE TRAITEMENT DE TROUBLES INFLAMMATOIRES
  申请人：GALAPAGOS NV

  公开号：WO2017012647A1

  公开（公告）日：2017-01-26

  The present invention discloses compounds according to Formula (I), wherein R1, R3, R4, R5, L1, and Cy are as defined herein. The present invention also provides compounds, methods for the production of said compounds of the invention, pharmaceutical compositions comprising the same and their use in allergic or inflammatory conditions, autoimmune diseases, proliferative diseases, transplantation rejection, diseases involving impairment of cartilage turnover, congenital cartilage malformations, and/or diseases associated with hypersecretion of IL6 and/or interferons. The present invention also methods for the prevention and/or treatment of the aforementioned diseases by administering a compound of the invention.

  本发明公开了根据式（I）的化合物，其中R1、R3、R4、R5、L1和Cy如本文所定义。本发明还提供了该发明的化合物、制备该化合物的方法、包括相同化合物的药物组合物以及它们在过敏或炎症症状、自身免疫疾病、增殖性疾病、移植排斥、涉及软骨周转障碍的疾病、先天软骨畸形和/或与IL6和/或干扰素过度分泌相关的疾病中的使用。本发明还提供了通过给予该发明的化合物来预防和/或治疗上述疾病的方法。
• [EN] 3,5-DIAMINO-6-CHLORO-N-(N-(4-PHENYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2- CARBOXAMIDE COMPOUNDS<br/>[FR] COMPOSÉS 3,5-DIAMINO -6-CHLORO-N-(N- (4-PHÉNYLBUTYL)CARBAMIMIDOYL) PYRAZINE-2-CARBOXAMIDE
  申请人：PARION SCIENCES INC

  公开号：WO2014099673A1

  公开（公告）日：2014-06-26

  The present invention relates compounds of the formula: or pharmaceutically acceptable salts thereof, useful as sodium channel blockers, as well as compositions containing the same, processes for the preparation of the same, and therapeutic methods of use therefore in promoting hydration of mucosal surfaces and the treatment of diseases including cystic fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, bronchiectasis, acute and chronic bronchitis, emphysema, and pneumonia.

  本发明涉及以下化合物的公式：或其药学上可接受的盐，用作钠通道阻滞剂，以及含有这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及在促进粘膜表面水合和治疗包括囊性纤维化、慢性阻塞性肺病、哮喘、支气管扩张、急性和慢性支气管炎、肺气肿和肺炎等疾病的治疗方法。
• CHLORO-PYRAZINE CARBOXAMIDE DERIVATIVES WITH EPITHELIAL SODIUM CHANNEL BLOCKING ACTIVITY
  申请人：Parion Sciences, Inc.

  公开号：US20140171447A1

  公开（公告）日：2014-06-19

  This invention provides compounds of the formula I: and their pharmaceutically acceptable salts, useful as sodium channel blockers, compositions containing the same, therapeutic methods and uses for the same and processes for preparing the same.

  这项发明提供了式I的化合物及其药用盐，可用作钠通道阻滞剂，包含这些化合物的组合物，以及用于这些化合物的治疗方法和用途，以及制备这些化合物的方法。