4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇 | 147118-36-3

• 物质功能分类: 生物化工 - 生化试剂 - 酶·辅酶·抑制剂
• 分子结构分类: 有机化合物 - 有机杂环化合物 - 二嗪类
• 中文名称: 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇
• 中文别名: 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醇Z7；罗苏伐他汀Z-7；4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醇；瑞舒伐他汀钙中间体二；4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)-5-羟甲基-1-嘧啶；4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇,罗素伐他汀钙中间体R-1-2；罗素伐他汀钙中间体R-1-2；罗素伐他汀钙中间体 R-1-2；N-[4-(4-氟苯基)-5-羟甲基-6-异丙基-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺；Z-7；4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-((N-甲基-N-甲磺酰)氨基)嘧啶-5-甲醇；瑞舒伐他汀中间体Z-7；瑞舒伐他汀钙中间体Z-7
• 英文名称: N-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-(propan-2-yl)pyrimidin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide
• 英文别名: N-(4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-isopropylpyrimidin-2-yl)-N-methylmethanesulfonamide；4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino]pyrimidine-5-yl-methanol；4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[(N-methyl-N-methylsulfonyl)amino]pyrimidine-5-methanol；[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(N-methyl-N-methylsulfonyl-amino)pyrimidin-5-yl]methanol；4-(4-Fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[(N-methyl-N-methylsufonyl)amino]pyrimidine-5-yl-methanol；N-[4-(4-fluorophenyl)-5-(hydroxymethyl)-6-propan-2-ylpyrimidin-2-yl]-N-methylmethanesulfonamide
• CAS: 147118-36-3
• 化学式: C₁₆H₂₀FN₃O₃S
• mdl: MFCD08063917
• 分子量: 353.418
• InChiKey: MSDYDUNHTAYBHV-UHFFFAOYSA-N

物化性质

• 熔点：
  137-140°C
• 沸点：
  538.3±60.0 °C(Predicted)
• 密度：
  1.317±0.06 g/cm3(Predicted)
• 溶解度：
  可溶于氯仿（少许）、甲醇（少许）

计算性质

• 辛醇/水分配系数(LogP)：
  1.7
• 重原子数：
  24
• 可旋转键数：
  5
• 环数：
  2.0
• sp3杂化的碳原子比例：
  0.375
• 拓扑面积：
  91.8
• 氢给体数：
  1
• 氢受体数：
  7

安全信息

• 海关编码：
  2935009090
• 危险性防范说明：
  P261,P305+P351+P338
• 危险性描述：
  H302,H315,H319,H335
• 储存条件：
  应存放在室温、密封、干燥的环境中。

制备方法与用途

用途

4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇是由日本盐野义公司研究开发的新一代他汀类降血脂药物，属于HMG-CoA还原酶抑制剂。它能够降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅酶基蛋白B浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度。该药物适用于治疗原发性高胆固醇血症、混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。

与其他他汀类降血脂药相比，瑞舒伐他汀具有疗效确切、使用方便安全以及副作用小等优点，因此被誉为“超级他汀”。

制备

向500mL三口烧瓶中加入270mL四氢呋喃、9.0g（240mmol）硼氢化钠和22.8g（60mmol，HPLC：99.7%）嘧啶酯(II)，降温至0℃，缓慢滴加34.2g（240mmol）三氟化硼乙醚络合物，升温至60℃保温反应20h。反应完毕后，冷却至室温，往反应液中缓慢加入盐酸(v/v＝5%)，搅拌1.5h后，再用饱和的NaHCO3调pH值至7～8，使用CH2Cl2（共萃取两次，每次60mL）进行萃取。弃去水层，将有机相用无水硫酸钠搅拌干燥，过滤后减压浓缩得到浅黄色固体嘧啶醇(III) ，即4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇20.49g，收率96.7%。

反应信息

• 作为反应物：
  描述：

  4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇 在 盐酸 、 sodium hexamethyldisilazane 、 三溴化磷 、 sodium hydroxide 作用下， 以 四氢呋喃 、 乙醇 、 水 、 甲苯 、 乙腈 为溶剂， 反应 28.5h， 生成 瑞舒伐他汀内酯
  参考文献：
  名称：

  原位形成的烯丙基半缩醛的钯催化立体选择性环化：瑞舒伐他汀和匹伐他汀的合成

  摘要：

  描述了非对映选择性钯催化的烯丙基半缩醛的环化。它允许选择性合成1，3-二恶烷衍生物，这是在所有他汀类药物代表中出现的顺式1,3-二醇的前体。该反应允许以简单的方式完全合成瑞舒伐他汀和匹伐他汀。

  DOI：

  10.1021/acs.orglett.8b01156
• 作为产物：
  描述：

  1-(4-氟苯基)-4-甲基戊-1,3-二酮 在 N-溴代丁二酰亚胺(NBS) 、 potassium tert-butylate 、 水 、 potassium carbonate 、 三乙胺 作用下， 以 四氢呋喃 、 二氯甲烷 、 丙酮 、 乙腈 、 叔丁醇 为溶剂， 反应 102.0h， 生成 4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰)氨基]嘧啶-5-甲醇
  参考文献：
  名称：

  鲁苏伐他汀合成中三种关键嘧啶前体的简便高效方法

  摘要：

  我们报道了5-甲酰基-，5-（羟甲基）-和5-（溴甲基）取代的N- [4-（4-氟苯基）-6-异丙基嘧啶-2-基] -N-甲基甲磺酰胺的合成。提出的合成方法基于高效的三步制备功能化的5-甲基嘧啶。通过NBS在辐射下将甲基选择性地溴化成溴甲基衍生物，然后将其以接近定量的产率转化为羟甲基或甲酰基。该方法优于现有的制备用于合成瑞舒伐他汀的关键嘧啶前体的方法，因为它不涉及金属催化和低温反应条件。

  DOI：

  10.1016/j.tet.2012.01.013

文献信息

• A Series of Deoxyfluorination Reagents Featuring OCF₂ Functional Groups
  作者：Shiyu Zhao、Yong Guo、Zhaoben Su、Wei Cao、Chengying Wu、Qing-Yun Chen

  DOI：10.1021/acs.orglett.0c03238

  日期：2020.11.6

  utilization of decomposition products of PFECAs. We report herein a new series of deoxyfluorination reagents featuring OCF2 functional groups derived from certain PFECAs. Alkyl fluorides were generated from various alcohols in ≤97% yield by these novel reagents. The mechanistic experiment verified in situ generation of carbonic difluoride (COF2).

  为了保护环境，继续进行全氟烷基醚羧酸（PFECAs）替代全氟烷基物质的研究。但是，关于PFECA分解产物的利用了解甚少。我们在此报告了一系列新的脱氧氟化试剂，其特征在于衍生自某些PFECA的OCF 2官能团。这些新型试剂可从各种醇中生成烷基氟化物，产率≤97％。机理实验证实了原位生成二氟化碳（COF 2）。
• Aryl Radical Activation of C–O Bonds: Copper-Catalyzed Deoxygenative Difluoromethylation of Alcohols
  作者：Aijie Cai、Wenhao Yan、Wei Liu

  DOI：10.1021/jacs.1c04254

  日期：2021.7.7

  direct use of free alcohols without purification of the xanthate esters. Mechanistic studies are consistent with the hypothesis of aryl radicals being formed and initiating the cleavage of the C–O bonds of xanthate esters, to generate alkyl radicals as the key intermediates. This aryl radical activation approach represents a new strategy for the activation of alcohols as cross-coupling partners.

  鉴于其在天然产物和药物中的普遍存在，醇是构建 C-C 键最有吸引力的起始材料之一。我们在此报告了第一个利用芳基的反应性来激活醇衍生的黄原酸酯中的 C-O 键的催化策略，从而发现了第一个催化脱氧二氟甲基化反应。在铜催化条件下，很容易从醇原料合成的各种烷基黄原酸酯被催化生成的芳基活化，并通过烷基中间体转化为烷基二氟甲烷产物。这种可扩展的协议具有广泛的底物范围和官能团耐受性，能够对复杂的药剂进行后期修饰。已开发出一种一锅法，允许直接使用游离醇而无需纯化黄原酸酯。机理研究与芳基自由基形成并引发黄原酸酯的 C-O 键断裂以产生作为关键中间体的烷基自由基的假设一致。这种芳基自由基活化方法代表了一种将醇作为交叉偶联物活化的新策略。
• Base‐Mediated O‐Arylation of Alcohols and Phenols by Triarylsulfonium Triflates
  作者：Xiao‐Xia Ming、Ze‐Yu Tian、Cheng‐Pan Zhang

  DOI：10.1002/asia.201900968

  日期：2019.10

  A mild and efficient protocol for O-arylation of alcohols and phenols (ROH) by triarylsulfonium triflates was developed under transition-metal-free conditions. Various alcohols, including primary, secondary and tertiary, and phenols bearing either electron-donating or electron-withdrawing groups on the aryl rings were smoothly converted to form the corresponding aromatic ethers in moderate to excellent

  在不含过渡金属的条件下，开发了温和有效的三芳基ulf三氟甲磺酸酯进行醇和酚（ROH）芳基化的方案。各种醇，包括在芳基环上带有给电子或吸电子基团的伯，仲和叔醇以及苯酚，可以平稳转化为相应的芳族醚，产率中等至优异。反应在一定的碱存在下于50或80°C进行24小时，并显示出良好的官能团耐受性。不对称的三芳基ulf盐的碱介导的芳基化反应可以选择性地将sulf的芳基转移到ROH上，具体取决于它们固有的电子性质。
• Novel 5-functionalized-pyrazoles: Synthesis, characterization and pharmacological screening
  作者：Shridevi D. Doddaramappa、K.M. Lokanatha Rai、Ningaiah Srikantamurthy、Chandra、Javarasetty Chethan

  DOI：10.1016/j.bmcl.2015.06.050

  日期：2015.9

  O-substituted pyrazoles 7(a–f) and N-substituted pyrazoles 9(a–f) were synthesized via phase-transfer catalyzed reaction of ethyl 5-(bromomethyl)-1,3-diphenyl-1H-pyrazole-4-carboxylate 5 with various oxygen and nitrogen containing compounds in presence of tetrabutylammonium bromide (TBAB) in THF. The compound 5 was obtained by the efficient bromination with N-bromosuccinimide (NBS) in presence of a catalytic

  在本研究中，通过乙基5-（溴甲基）-1,3-二苯基-的相转移催化反应，合成了一系列O-取代的吡唑7（a - f）和N-取代的吡唑9（a - f）。在THF中存在溴化四丁铵（TBAB）的情况下，具有各种含氧和氮的化合物的1 H-吡唑-4-羧酸酯5。在催化量的偶氮二双丁腈（AIBN）存在下，在回流的CCl 4中，用N-溴琥珀酰亚胺（NBS）有效溴化得到化合物5。。评价合成的化合物的体外抗微生物和抗糖尿病活性，并与标准药物进行比较。在合成的化合物中，化合物9b以优异的抗菌剂和抗糖尿病药出现。新合成的化合物通过分析和光谱（IR，1 H NMR，13 C NMR和LC-MS）方法进行表征。
• Metal-free, visible-light photoredox catalysis: transformation of arylmethyl bromides to alcohols and aldehydes
  作者：Jian Li、Hongni Wang、Li Liu、Jiangtao Sun

  DOI：10.1039/c4ra09190f

  日期：——

  A mild, simple, and controllable metal-free photocatalytic system for the transformation of arylmethyl bromides to corresponding alcohols and aldehydes in high yields with visible-light irradiation has been achieved. Eosin Y was found to be an efficient promoter for this oxidative dehalogenation reaction under photo irradiation conditions.

  已实现一种温和、简单且可控的无金属光催化系统，通过可见光照射，在高产率下将芳甲基溴转化为相应的醇和醛。研究表明，曙红Y在光照射条件下是该氧化脱卤反应的高效促进剂。